Новини в лікуванні раку підшлункової залози (I) - Медичне життя
Одне з найбільш смертоносних новоутворень, рак підшлункової залози отримує користь від нових методів лікування, таких як комбінації цитостатиків, які збільшують загальний час виживання.
новоутворення, спричинивши 432 242 смертей у 2018 році ( Глобокан 2018 (1).
Незважаючи на успіхи у виявленні та лікуванні раку підшлункової залози, 5-річна виживаність становить 9%. У Румунії, за тією ж статистикою, у 3 106 нових пацієнтів діагностували рак підшлункової залози, а 2943 померли з цим діагнозом (1).
Пухлини підшлункової залози можуть розвиватися як з екзокринної частини підшлункової залози (аденокарциноми), так і з ендокринної частини (нейроендокринні пухлини). Найпоширенішим підтипом є протокова аденокарцинома підшлункової залози, яка становить 80% всіх пухлин, що розвиваються на цьому рівні.
Найпоширенішими ураженнями-попередниками є внутрішньоепітеліальна неоплазія (PanIN), IPMN (внутрішньопротокова папілярна муцинозна новоутворення) та муцинозна кістозна новоутворення.
Стаття продовжується після рекомендацій
Ars Medici
Серцева недостатність у гематологічного пацієнта: вартість протипухлинного лікування
Ars Medici
Кардіо-печінковий синдром
Найважливішими факторами ризику, пов’язаними з виникненням цього типу новоутворень, є: літній вік (понад 70 років), куріння сигарет (активне або пасивне куріння), хронічний панкреатит, споживання червоного м’яса або низьке споживання фруктів та овочів свіжий, цукровий діабет I та II типу та ожиріння (ІМТ> 30 кг/м2) (2).
Дані свідчать, що люди з ожирінням мають на 20-40% вищий ризик розвитку аденокарциноми підшлункової залози, ніж нормальна вага, тому дієта відіграє дуже важливу роль у виникненні та розвитку раку підшлункової залози.
Мутації зародкових ліній зустрічаються менш ніж у 10% пацієнтів і можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком колоректального раку або раку молочної залози. Вони представлені мутаціями в генах BRCA2, p16, ATM, STK11, PRSS1/PRSS2, SPINK1, PALB2 та MMR (3).
Більшість випадків раку підшлункової залози діагностуються як місцево запущений непрацездатний або метастатичний. Лікувальна операція (резекція R0) можлива лише в 15-20% випадків, це збільшує виживання
на 5 років при 20% (4).
Симптоми проявляються на запущених стадіях
Близько 60-70% аденокарцином підшлункової залози розвивається в голові підшлункової залози, решта вражає тіло і хвіст. Симптоматика в основному зумовлена масовим впливом пухлини.
Найпоширенішими симптомами є: поява склеро-тегументарної жовтяниці (частіше для головних пухлин), інтенсивний біль у животі з локалізацією в епігастральній ділянці та заднє опромінення (біль "у барі"), втрата ваги, стеаторея та діабет.
Пухлини підшлункової залози внаслідок місцевої еволюції можуть вторгнутися в дванадцятипалу кишку або спричинити високий травний стеноз. Маркери пухлини зазвичай не використовуються для діагностики аденокарциноми підшлункової залози, хоча вони підвищені у 80% випадків.
Однак рівень сироватки CA 19,9> 500 МО/мл є негативним прогностичним фактором. Позитивний діагноз підтверджується методами візуалізації (за допомогою комп’ютерної томографії чи магнітно-резонансної томографії), які оцінюють розмір пухлини, взаємозв’язок із сусідніми органами та/або інвазію судин.
Точний діагноз встановлюється за допомогою цитологічного/гістопатологічного дослідження, отриманого шляхом ехо-ендоскопії органів травлення верхнього або післяопераційного періоду, шляхом гістопатологічної та імуногістохімічної оцінки оперативної частини.
Лікування локалізованого захворювання
Хірургічне втручання - єдине лікування з лікувальним потенціалом. Лише 20% хворих на рак підшлункової залози працездатні на момент постановки діагнозу (5).
Залежно від контакту з кровоносними судинами (ворітна вена, верхня брижова вена, верхня брижова артерія, чревний стовбур та загальна печінкова артерія) локалізовані пухлини підшлункової залози класифікуються на резектабельні, прикордонні резектабельні та локально запущені (неоперабельні) пухлини.
Розташування та розміри пухлини визначають тип хірургічного втручання: для тих, хто знаходиться на рівні голови підшлункової залози, буде виконана цефалічна дуоденопанкреатектомія типу Уіппла, а тим, хто знаходиться на рівні хвоста підшлункової залози, хірургічне втручання представлено дистальною панкреатектомією +/- спленектомія.
Незалежно від локалізації первинної пухлини, для більш точної класифікації TNM обов’язковим є проведення локо-регіональної лімфаденектомії з дослідженням принаймні 15 лімфатичних вузлів (4).
Деякі проспективні дослідження показали більш високий рівень післяопераційних ускладнень у пацієнтів із жовтяницею із резектабельним захворюванням, у яких проводили передопераційний дренаж жовчних шляхів (6).
Однак рекомендації рекомендують передопераційний біліарний дренаж у пацієнтів із симптомами холангіту, жовтяницею, лихоманкою або сильним свербінням, і яким, як очікується, відкладають операцію більше ніж на тиждень (7).
Враховуючи високий ступінь агресивності аденокарциноми підшлункової залози, ад’ювантна хіміотерапія рекомендується для хірургічного втручання, навіть для стадії T1N0.
Лікування підбирається відповідно до стану працездатності пацієнта та супутніх супутніх захворювань. Ад'ювантну хіміотерапію слід розпочинати не пізніше восьми тижнів після операції. Його оптимальна тривалість - шість місяців (8).
Випробування CONKO-001 продемонструвало значне покращення загальної виживаності (SG) та виживання без хвороб (DFS) у пацієнтів, які отримували гемцитабін протягом шести місяців, порівняно з тими, у кого проводився лише візуалізаційний моніторинг (SG).: 22,8 проти 20,2 місяців і DFS: 13,4 проти 6,9 місяців) (9).
Випробування ESPAC-3 не показало різниці як у SG, так і у DFS у пацієнтів, які отримували гемцитабін проти 5-фторурацилу з лейковорином (5FU/LV) (10,11).
В даний час стандарт лікування пацієнтів з лікувальною операцією з резекцією R0 включає Гемцитабін плюс Капецитабін або mFOLFIRINOX протягом 6 місяців (4,7,12).
Лікування mFOLFIRINOX - це потрійна терапія 5FU/LV, оксаліплатином та іринотеканом. У пацієнтів з дуже хорошим показником ефективності (ECOG 0 або 1; ECOG: Східна кооперативна онкологічна група) рекомендується потрійна терапія mFOLFIRINOX (12); Клінічні випробування показали вищу виживаність цих пацієнтів порівняно з тими, хто отримував гемцитабін (13).
У разі аденокарцином протоки підшлункової залози з наявною мутацією BRCA1/2, керівні принципи NCCN рекомендують mFOLFIRINOX як стандарт лікування, оскільки реакція на солі платини краща (7). Тривають дослідження щодо спроб введення інгібіторів PARP в якості ад'юванта (14).
Європейські рекомендації регулярно рекомендують ад'ювантну хіміотерапію лише пацієнтам з резекцією R1 (мікроскопічне захворювання, наявне на межі резекції), щоб зменшити частоту місцевих рецидивів.
Персистенція онкомаркерів (CA 19.9) при високих післяопераційних значеннях пов'язана з несприятливим прогнозом, але не має прогнозного значення для відповіді на лікування.
Лікування резектабельної прикордонної хвороби
Неад'ювантна хіміотерапія показана пацієнтам з потенційно резектабельними пухлинами підшлункової залози ("прикордонна резектабельна") з метою переходу до резектабельності, а також для зменшення частоти місцевих рецидивів та віддалених метастазів.
Схема з найбільш сприятливими результатами для цього показання - mFOLFIRINOX для 4-5 введень, з подальшою повторною оцінкою зображення.
Якщо пухлина реагує на хіміотерапію і перетворюється на резектабельність, буде проведено хірургічне втручання з подальшою ад'ювантною хіміотерапією протягом 6 місяців (15).
Щоб отримати ще кращий місцевий контроль, залежно від переносимості пацієнта, зовнішню променеву терапію можна проводити одночасно з капецитабіном для радіосенсибілізації після завершення неоад’ювантної хіміотерапії та після операції. Найбільш часто застосовувана доза опромінення становить 40 Гр, 1,8-2 Гр/фракція протягом 4-5 тижнів (16).
Лікування місцево-запущеного захворювання (неоперабельне)
Середня виживаність пацієнтів із місцево запущеним захворюванням становить менше 1 року навіть при лікуванні раку. Керівні принципи NCCN рекомендують mFOLFIRINOX або гемцитабін/Nab-паклітаксел для пацієнтів з хорошим показником ефективності, а в деяких випадках хіміотерапією або стереотаксичним опроміненням (SBRT) (7).
Проміжні результати дослідження фази II NEOLAP показали, що комбінація гемцитабіну/Nab-паклітакселу у пацієнтів із місцево запущеним захворюванням була ефективною та здійсненною, а показники резектабельності R0/R1 становили 24% та 29% відповідно (17) . Для пацієнтів зі станом ефективності ECOG 2 монотерапія с
Гемцитабін або безперервна інфузія 5-FU або капецитабін (7).
В даний час проводяться дослідження, пов’язані з інгібітором фактора росту кон’юнктиви з гемцитабіном/Nab-паклітакселом (18), та дослідження з використанням електрично заряджених частинок, які руйнують клітини мітозу за допомогою переносного пристрою та які в поєднанні з гемцитабіном., значно зменшують обсяг пухлини (19).
Лікування метастатичної хвороби
Перша лінія лікування
На цьому етапі перед початком будь-якого системного лікування цим пацієнтам буде потрібно втручання з метою усунення непрохідності жовчних шляхів та/або дванадцятипалої кишки та лікування гіпотрофії або болю, якщо це пов’язано з такими проявами.
Для обструкції жовчовивідних шляхів, спричиненої пухлиною головки підшлункової залози, рекомендується ендоскопічне встановлення металевого стенту жовчних шляхів або шунтування (гепатико-єджуно-анастомоз) з метою зниження рівня білірубіну в сироватці крові.
Біль від раку підшлункової залози вважається головним пріоритетом і зустрічається майже у всіх пацієнтів цієї категорії. Лікувати його слід агресивно згідно з чинними рекомендаціями (найчастіше з опіоїдами). У обмежених випадках невроліз чревного сплетення може бути здійснений шляхом
радіочастота або алкоголізм.
Цитостатичне лікування аденокарциноми підшлункової залози є пріоритетом для онкологів протягом останніх двох десятиліть. Тривалий час Гемцитабін вважався «стандартом медичної допомоги», але нещодавні клінічні випробування показали більш тривале виживання пацієнтів, які отримували цитостатичні комбінації, такі як: Гемцитабін з капецитабіном/цисплатином/оксаліплатином./Іринотекан/5-ФУ порівняно з гемцитабіном.
Найбільшою користю була комбінація GemCap або GemCis. Клінічні випробування, що оцінювали інгібітори тирозинкінази або моноклональні антитіла, мали невтішні результати при раку підшлункової залози.
Виняток становить комбінація гемцитабіну та ерлотинібу, яка досягла 12-денного збільшення середньої виживаності в клінічному дослідженні (20), але це клінічно не має значення.
Основною зміною системного лікування метастатичної аденокарциноми підшлункової залози був mFOLFIRINOX, який, як було виявлено, перевершує лише гемцитабін у дослідженні PRODIGE.
Таким чином, SG становив 11,1 місяця у групі mFOLFIRINOX порівняно з 6,8 місяця у групі гемцитабіну. Прогресивне виживання (PFS) також сприяло потрійній терапії (21).
Найпоширенішими побічними реакціями для групи mFOLFIRINOX є нейтропенія 3 та 4 ступенів, яка спостерігалася у 45,7% пацієнтів, та фебрильна нейтропенія у 5,4% пацієнтів (тому при застосуванні з серії рекомендується профілактика нейтропенії за допомогою факторів росту грануломоноцитів) (21).
Відповідно до європейських (ESMO) та американських (NCCN) рекомендацій, у пацієнтів з хорошим показником ефективності (ECOG 0 або 1) mFOLFIRINOX є стандартом лікування першої лінії (7,22).
У клінічних випробуваннях було виявлено, що комбінація гемцитабіну та Nab-паклітакселу у пацієнтів з ECOG 0-2 без супутніх захворювань перевершує лише гемцитабін (SG = 8,5 місяців у групі гемцитабіну/Nab-паклітакселу порівняно з 6,7 місяцями у з гемцитабіном).
У тих, хто отримував цю комбінацію, найпоширенішою побічною реакцією була нейтропенія 3 і 4 ступеня та периферична нейропатія 3 або вище ступеня (23).
В даний час немає клінічних випробувань, які порівнювали б mFOLFIRINOX з гемцитабіном/Nab-паклітакселом, але ретроспективні порівняння свідчать про перевагу потрійної терапії.
Для пацієнтів із порушенням статусу працездатності (ECOG 2 або 3) прийом лише гемцитабіну підвищує якість життя, але без будь-яких переваг виживання (тривалість життя дуже низька) (24).
Відповідь на лікування оцінюється візуалізацією (за допомогою комп’ютерної або магнітно-резонансної томографії) через 2-3 місяці лікування. Поточне лікування буде припинено, якщо хвороба прогресує відповідно до критеріїв RECIST 1.1, і в цьому випадку вона перейде на другу лінію лікування.
Для аденокарцином підшлункової залози рекомендується тестувати BRCA 1 та BRCA 2. Пацієнти з мутацією зародкових ліній краще реагують на лікування платиновою сіллю: mFOLFIRINOX або 5-фторурацил з цисплатином.
З 3315 пацієнтів, обстежених для участі у дослідженні POLO, 7,5% мали мутацію зародкової лінії BRCA. Таким чином, у дослідження було включено 154 пацієнта, які мали цю мутацію та не прогресували протягом 16 тижнів під час хіміотерапії.
Проміжний аналіз у 104 пацієнтів показав 7,4-місячний SPF для олапарибу проти 3,8 місяця для плацебо. Після 6 місяців лікування олапарибом відсоток пацієнтів, що живуть і не прогресувало захворювання, був удвічі більшим, ніж у олапарибу, порівняно з плацебо (25,26).
Відповідно до рекомендацій клінічної практики США (NCCN, версія 3, 2019) щодо аденокарциноми підшлункової залози, тестування на зародкові лінії на BRCA рекомендується для будь-якого пацієнта з підтвердженим раком підшлункової залози.
Олапариб також вважається підтримуючим лікуванням для пацієнтів з мутацією зародкової лінії BRCA1/2, хорошим показником ефективності (ECOG 0-1), хорошим дренажем жовчних шляхів, достатнім споживанням їжі та метастатичними захворюваннями без прогресування захворювання протягом > 16 тижнів на першій лінії хіміотерапії на основі платини (7).
Друга лінія лікування
Другий напрямок хіміотерапії буде обрано на основі реакції пацієнта на попереднє лікування та поточного стану працездатності.
Для тих, хто стійкий до гемцитабіну в першій лінії, його замінять платиновим дублетом типу FOLFOX (оксаліплатин, 5-FU, лейковорин) або ліпосомалом ірозотекану, асоційованим з 5FU/LV. У дослідженні фази III Неаполя ліпосомальний іринотекан разом із 5-FU/LV збільшує SG з 4,2 місяців (SG для 5-FU/LV) до 6,1 місяця (27).
У пацієнтів, які перейшли до платинового режиму дублету або триплету, комбінації Гемцитабіну будуть пробуватися у другому рядку (приклад: GemCap, GemCis, Гемцитабін/Nab-паклітаксел).
Якщо у цих пацієнтів порушений стан працездатності, буде розглядатися симптоматичне лікування: знеболююча терапія, парентеральне харчування, харчові добавки, травні ферменти тощо.
Теги: рак підшлункової залози Глобокан симптоми раку лікування раку хірургія