Область дії Центр пухлин gepag-elisabethinen Центр пухлинних захворювань OKL BHS Linz KH
1 Нейроендокринні новоутворення в шлунково-панкреатичній системі GEP-NEN Medical підготував: Перевірив: Технічне погодження: OA Dr. Уве Фрешль (ОКЛ Елі); OA Dr. Йозеф Кеніг (ОКЛ Елі); OA Dr. Вольфганг Ульбріх (SR); Доктор д-р Йозеф Дірнедер (ОКЛ Елі); OA Dr. Ратислав Синак (SK VB) OA Dr. Михайло Гірщикофський (OKL ELi); Доктор д-р Йоганнес Андель (SR); Прим. Ун-т Професор доктор Рейнгольд Фюггер (ОКЛ Елі); Доктор д-р Пітер Пангольцер (SK VB); Доцент, проф. Лікар. Вернер Лангштегер (OKL BHS); FA Dr. Ульріх Поппер (OKL BHS) OA Dr. Протокол nwe gruppe Uwe Fröschl v редакція v Це основа для діагностики та терапії в перерахованих організаціях і не стверджує, що вона є повною. Крім того, стандарти якості, встановлені відповідними професійними товариствами, повинні бути включені відповідно до рівня техніки. Сторінка 1 з 44
7 2.1.1 Порівняння класифікацій ВООЗ 1980/2000/2010 NEN шлунково-панкреатичної системи Класифікація та класифікація PanNEN 2017 року ВООЗ Сторінка 7 з 44
8 2.1.3 Класифікація ВООЗ 2017: Пухлини ендокринних органів (підшлункова залоза) Ця класифікація в даний час застосовується до підшлункової залози, але варто розглянути можливість її застосування і до інших GEP/s. 2.2 Попередні зауваження щодо діагнозу GEP-NEN Кожне обстеження щодо нейроендокринної неоплазії також має бути доповнене щодо виникнення в контексті спадкового захворювання. Див. Розділ 4.2. Особливості діагностики захворювань 3 ступеня. У разі обстеження ПЕТ для кожного недиференційованого NEN необхідно вимагати FDG-PET. Відповідні онкомаркери доповнюються нейронспецифічною енолазою (NSE). Сторінка 8 з 44
9 3 План лікування Ключ до блок-схем VK. Контроль прогресу Ентерохрома ECLom, така як Om = гастринома NEN. Нейроендокринна неоплазія. Нейроендокринна пухлина = G1 + G2 NEC. Нейроендокринна карцинома = G3 PRRT. Пептидна радіорецепторна терапія = трансплантація радіонуклідівT Аналоги ІФН. Інтерферон PD.Прогресивна хвороба 3.1 План лікування нейроендокринних новоутворень шлунка Діагностика нейроендокринних новоутворень шлунка Основні симптоми Немає або мало симптомів при малому NEN Кровотеча у великих стадах Симптоми перніціозної анемії, якщо присутній Карциноїдний синдром: o Набряк опухління Астма про діарею Систематика: Клініко-патологічна характеристика нейроендокринних новоутворень шлунка Сторінка 9 з 44
10 Лабораторне обстеження Звичайна інтерністична лабораторія (натрій, калій, кальцій, фосфат, креатинін, глюкоза, альбумін, білірубін, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; аналіз крові; ТТГ) Гастрин ХромогранінA Антипарієтальна клітина АК Аналіз кислотної секреції Неінвазивні технічні процедури Рентгенографія грудної клітини в 2 площинах Тест функції легенів КТ грудної клітки + КТ живота 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) Ехокардіограма з продукуванням серотоніну. Пухлини Інвазивні технічні процедури Ендосонографія Езофагогастродуоденоскопія o Біопсії найбільших поліпів o 2 біопсії з антрального відділу o 4 біопсії з очного дна o 2 біопсії з шлункового тіла Сторінка 10 з 44
11 Класифікація шлунку NEN сторінка 11 з 44
12 3.1.2 Процедура нейроендокринних новоутворень шлунка, M Схема подальшого догляду за шлунком NEN стор. 12 з 44
13 3.2 План лікування нейроендокринних новоутворень дванадцятипалої кишки Діагностика нейроендокринних новоутворень дванадцятипалої кишки Ключові симптоми Немає або мало симптомів у малому NEN Повторювані виразки в гастриномі Стеаторея, діабетична метаболічна ситуація, холецистолітіаз при соматостатиномі Диспінозний синдром енемоза синдром енемоза синдром еземоз синдром едемоз синдром енемоза хвороба Астма o Діарея Діагностика Історія Клінічне обстеження Лабораторне обстеження o Рутинна внутрішня лабораторія (натрій, калій, кальцій, фосфат, креатинін, глюкоза, альбумін, білірубін, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; аналіз крові; TSH) o Гастрин o Хромогранін А. Технічні процедури Rö-Thorax у 2 рівнях УЗД верхньої черевної порожнини Езофагогастродуоденоскопія Ендосонографія КТ або МРТ In-111-Octreotid-Scintigraphy (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (необов’язково) Ехокардіограма з продуктом серотоніну. Сторінка 13 з 44
14 Класифікація дванадцятипалої кишки NEN сторінка 14 з 44
15 3.2.2 Процедура нейроендокринної неоплазії дванадцятипалої кишки, M0 1, з урахуванням віку, супутнього захворювання, кінетики прогресування Процедура нейроендокринної неоплазії дванадцятипалої кишки - гастринома сторінка 15 з 44
3.2.4 Схема подальшого спостереження за дванадцятипалої кишкою NEN - не функціональна Схема подальшого спостереження за гастриномою дванадцятипалої кишки NEN Сторінка 16 з 44
17 3.3 План лікування нейроендокринних новоутворень підшлункової залози Діагностика нейроендокринних новоутворень підшлункової залози Основні симптоми Немає симптомів при нефункціональних пухлинах Симптоми, як при холестазі з жовтяницею, свербінням Основні симптоми при функціональних пухлинах (див. 4.1 Функціональний панкреатичний синдром, інсулінома, гіпоглікемія натщесерце, о карцинома) VIPoma: синдром WDHH (водяниста діарея, гіпокаліємія) o Гастринома: рецидив. Виразка, діарея o Глюкагонома (некролітична мігруюча еритема) o Соматостатинома (розлад толерантності до глюкози, жовчнокам'яна хвороба, діарея) Систематика Нефункціональні пухлини o Функціональні пухлини (приблизно 50%) (приблизно 25%) o гастринома (приблизно 15%) o глюкагонома o віпома o пухлина, що продукує соматостатин o пухлина, що продукує серотонін Діагностика анамнез клінічне обстеження лабораторне обстеження o рутинна внутрішня лабораторія (натрій, калій, кальцій, фосфат, креатинін, глюкоза, Альбумін, білірубін, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; кров бі ld; ТТГ) o гастрин o хромогранін A o інсулін o пептид o проінсулін o VIP o глюкагон o кальцитонін o поліпептид підшлункової залози (PP) o соматостатин o при необхідності тест натще сторінка 17 з 44
18 Технічні процедури Рентгенографія грудної клітини у 2 площинах Ендосонографія КТ або МРТ ехокардіограма з продукуючими серотонін пухлинами Сцинтиграфія In-111-октреотиду (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (необов’язково) -Стимуляція та забір гепатетичної крові Додаткова діагностика у разі синдрому гіперсекреції (функціональний NEN) Захист: У цій підгрупі NEN клінічна увага приділяється гормональному ефекту в результаті патологічної надмірної секреції гормону, що також є основою відповідної класифікації. Також застосовуються правила класифікації TNM. Слід провести відповідну діагностику, якщо є клінічні підозри на гормональну активність. Тип пухлини Гормональна клініка Місце проведення Діагностика Швидкість метастазування Гастринома Гастрин Виразка, діарея Підшлункова залоза, дванадцятипала кишка, тест на секретин 60-90% Інсулінома Інсулін Гіпоглікемія Підшлункова залоза Інсулін, С-пептид, проінсулін, тест на голод 10% VIPom VIP Водний діарея Діабет Глінекома Глюка Глюка Erythema necrolytica pancreas glucagon Erythema necrolytica pancreas glucagon Сторінка 18 з 44
19 Класифікація підшлункової залози NEN сторінка 19 з 44
3.3.3 Процедура нейроендокринних новоутворень підшлункової залози, функціональної, добре диференційованої гастриноми: див. Також дванадцятипала кишка гастрінома а) Загальне: переважно в трикутнику гастриноми (трикутник, обмежений дванадцятипалою кишкою caput/корпусу підшлункової залози та печінки), виникає епізодично або в поєднанні при МЕН-1 (20-30%), зустрічається у 3 формах: 1) гастринома, пов’язана з атрофічним гастритом (відсутність надмірного продукування кислоти) 2) синдром Золлінгера-Еллісона 3) епізодичний б) клінічна картина: перевиробництво гастрину => PUD (виразкова хвороба) хвороба) та ГЕРХ (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба) в) Діагностика: o Шлунковий тест натще з перервою ІПП + рН шлунка 10х + рН тест на секретин та БАО та ендосонографія сторінка 20 з 44
3.3.4 Процедура нейроендокринних новоутворень підшлункової залози, не функціональних, малодиференційованих (= G3 NEC,> 55%) Процедура нейроендокринних новоутворень підшлункової залози, не функціональних, добре диференційованих (= G1/G2 -) сторінка 23 з 44
3.3.6 Процедура для нефункціональної NEN підшлункової залози, метастазована Сторінка 24 з 44
3.3.7 Схема подальшого спостереження за підшлунковою залозою NEN 3.4 План лікування нейроендокринних новоутворень, тонкої кишки та апендикса Діагностика нейроендокринних новоутворень, тонкої кишки та апендикса Основні симптоми Постійний біль у животі Симптоми стенозу (нефункціональний NEN) Карциноїдний синдром (функціональний NEN) o Приплив, діарея, набряк Дистальний відділ клубової кишки (найпоширеніший) апендикс Часто мультицентричний Сторінка 25 з 44
26 Діагностика Анамнез Клінічне обстеження Лабораторне обстеження o Рутинна внутрішня лабораторія (натрій, калій, кальцій, фосфат, креатинін, глюкоза, альбумін, білірубін, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; кількість крові; ТТГ) o ХромогранінA o Серотонін o 5- Гідроксиіндолецтова кислота у 24-годинній сечі Клініко-лабораторна попередня класифікація o Ендокринна активність проти ендокринної неактивності Неінвазивні технічні процедури Рентгенографія грудної клітини у 2 рівнях Тест функції легенів КТ грудна клітка In-111-октреотидна сцинтиграфія (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT ) Ехокардіограма УЗД верхньої черевної порожнини КТ живота або МРТ живота Інвазивні технічні процедури Колоскопія MR Sellink капсульна ендоскопія Печера: У разі гормонально-активних процесів, інвазивні технічні процедури лише після попередньої обробки, щоб уникнути карциноїдного кризу! Сторінка 26 з 44
27 Класифікація NEN тонкої кишки Сторінка 27 з 44
28 Класифікація NEN Додаток Сторінка 28 з 44
29 3.4.2 Процедура Додаток-NEN, M0 Рекомендації S2k-: У разі локалізованого келихоподібного карциноїду (GCC) слід провести правильну геміколектомію. Віддалений метастатичний GCC слід лікувати так само, як колоректальний рак. У разі перитонеально метастатичного GCC (келихоподібний карциноїд) слід розглянути питання про циторедукційну хірургію з перитонектомією, аднектомією та HIPEC, якщо можна досягти резекції R0 або R1. Сторінка 29 з 44
30 3.4.3 Процедура середньої кишки, метастатична процедура Тонка кишка та товста кишка-NEN, M0 стор. 30 з 44
31 3.4.5 Схема подальшого догляду за тонкою кишкою NEN та додатком, сторінка 31 з 44
32 3.5 План лікування нейроендокринних новоутворень Товста кишка і пряма кишка Діагностика нейроендокринних новоутворень Ключові симптоми Обструкція Зміна звичок кишечника Кровотеча Біль Анемія Локалізація пухлини переважно в прямій кишці Діагностика Історія Клінічне обстеження Лабораторне обстеження o Внутрішня рутинна лабораторія o ХромогранінA o Поліпептид сечової кислоти-поліпептид Рентгенівська грудна клітка в 2 площинах o Тест функції легенів КТ грудної клітини In-111-Octreotid-Scintigraphy (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (опціонально) Ехокардіограма у разі пухлин, що продукують серотонін. Колоскопічна ендосонографія/УЗД прямої кишки Сторінка 32 з 44
33 Класифікація товстої кишки NEN і прямої кишки NEN Сторінка 33 з 44
40 СИСТЕМНА ТЕРАПІЯ Дивитися і чекати Індикація Первинна ніхіл ночере Економія часу Передумови, G1 Низьке навантаження на пухлину Повільний ріст пухлини Старший вік Хороший стан діяльності Множинні супутні захворювання Запит пацієнта Біотерапія: SSA ± IFN Симптоми контролю симптомів при карциноїдному синдромі Стабілізація пухлини у високодиференційованих пухлинах з низьким індексом проліферації 2 (SSA) OCTREOTID-LAR: PFS: 14,3 міс i, ОС: 84,7 міс. ii PROMID - Дослідження LANREOTID-LAR: PFS: 32,8 місяців iii застосування речовини доза тривалість дії октреотид sc мкг/штамп, 2-4x/6 год октреотид-LAR у мг/місяць 4 тижні ланреотид-LA у мг/2 тижні 2 тижні Ланреотид-Автогель sc мг/місяць 4 тижні Інтерферон (IFN) речовина Застосування Доза Тривалість дії Інтерферон-α2A sc 3-9 МО кожні 2 дні ввечері інтерферон-α2B с. С. 3-9 МО Кожні 2 дні ввечері ПЕГ-ІФН (на оцінці) с. Мкг 1 раз на тиждень пригнічення триптофану гідроксилази ТЕЛОТРИСТАТ ЕТИЛ (Ксермело) iv Показання Терапія-рефрактерний карциноїдний синдром Застосування речовини Доза Тривалість дії ТЕЛОТРИСТАТ ЕТИЛ (Ксермело) п.о. 250 мг 3 рази на день протягом 11 годин періоду напіввиведення сторінка 40 з 44
41 Показання до хіміотерапії, G2, поступово низький рівень захоплення SSTR, G3 + Ki-67> 10% та 55% CISPLATIN + ETOPOSID (CE) (Moertel et al., 1991) vii PFS: 8 міс, ОС: 19 міс добова доза речовини Розчин-носій Застосування Тривалість інфузії 1-3 ЕТОПОЗИД 130 мг/м2 NaCl 0,9% в/в 60 хв. ЦИСПЛАТИН 45 мг/м2 NaCl 0,9% в/в. Повторення 60 хв: вказівка на шлунковий нек на день 29 сторінка 41 з 44
42 CISPLATIN + IRINOTECAN (Okita et al., 2011) viii PFS: 7 міс, OS: 22 міс доба речовини доза носій розчин тривалість застосування інфузії 1 CISPLATIN 80 мг/м2 в/в. 120 хв ІРІНОТЕКАН 70 мг/м2 в/в 90 хв повторення: день 29 показ NEC, G3 + Ki-67> 55% 2-й рядок після ETOPOSID + CISPLATIN - збій 5-FU + LEUCOVORIN + IRINOTECAN (FOLFIRI) (Hentic et al., 2012) ix PFS: 4 місяці, ОС: 18 місяців на добу речовина доза носій розчин тривалість застосування інфузії 1 ІРІНОТЕКАН 180 мг/м2 iv 1 ЛЕЙКОВОРИН 400 мг/м2 в/в 1 5-FU, болюс 400 мг/м2 в/в. Болюс 1 5-FU, c.i мг/м2 в/в 46 годин повторення: День 15 Індикація цілеспрямованої терапії, G1-2 2-й рядок після SSA 3-й рядок після SSA + хіміотерапія - прогресуюча хвороба, що прогресує мг перорально SUNITINIB (Сутент) xi PFS: 11,4 міс, ОС: n.r. Денна доза речовини застосування тривала терапія СУНІТІНІБ 37,5 мг перорально Сторінка 42 з 44