OB-RGRP, негативний регулятор рецептора лептину у мишей, може стати

OB-RGRP, негативний регулятор рецептора лептину (OB-R)

Ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я в наших сучасних суспільствах. Це особливо пов’язано з розвитком діабету 2 типу, серцево-судинних захворювань та підвищеним ризиком розвитку раку. Насправді близько 40% французів мають надлишкову вагу, а понад 12% страждають ожирінням. Хоча рівень ожиріння вже подвоївся за десять років, ці цифри, як очікується, ще збільшаться в найближчі роки. Наприклад, Мексика досягла другого рангу у світі, після Сполучених Штатів, майже 30% страждають ожирінням, а медична допомога, яка формується із зайвою вагою, вже поглинає 21% державного бюджету на охорону здоров'я (ожиріння стає основною причиною смерті ).

Серед ключових гормонів, що беруть участь у ожирінні та підтримці маси тіла, є лептин. Цей гормон асоціюється з почуттям ситості і відіграє важливу роль у контролі надбавок у вазі та витрат енергії. Лептин діє на специфічні рецептори (OB-R), що експресуються в периферичних тканинах та центральній нервовій системі, зокрема на дугоподібне ядро гіпоталамуса, ключової області, що бере участь у регуляції маси тіла. Рівень лептину в крові, який в основному виділяється адипоцитами, пропорційний жиру в організмі. У нормальних суб’єктів підвищений рівень лептину призводить до збільшення енергетичних витрат та зменшення споживання їжі, а отже, до зменшення жирової маси та рівня лептину. На відміну від цього, у людей із ожирінням цей механізм контролю вже не працює, і ми говоримо про стійкість до лептину. Запобігання цій стійкості є головним питанням досліджень ожиріння.

У 1997 році наша лабораторія виявила, що ген, що кодує рецептор лептину (OB-R), молекулярну мішень гормону, також кодує другу транскрипцію, названу OB-RGRP, для "білка, пов'язаного з геном OB-R" (1). Але лише в 2002 році команда доктора Розін Хагенауер-Цапіс показала, що Vps55p, гомолог OB-RGRP у дріжджах, регулює транспорт білків між Гольджі та вакуоллю (2). Натхненні цією новаторською роботою, ми висунули гіпотезу, що OB-RGRP може виконувати подібну функцію у людей, а точніше в OB-R, через їх генетичний зв’язок. Робота, опублікована цього тижня в журналі Proc. Natl. Акад. Sci (3) показує на мишах, що OB-RGRP регулює внутрішньоклітинний транспорт OB-R і що пригнічення його експресії значно збільшує кількість рецепторів лептину, що знаходяться на клітинній поверхні, і, отже, чутливість клітини до цього гормон.

Дослідники з Inserm та CNRS застосували це спостереження до мишачої моделі ожиріння, спричиненої їжею з високим вмістом жиру, у якої поступово розвивається стійкість до лептину. Приглушення експресії гена OB-RGRP шляхом втручання РНК дозволило обробленим мишам підтримувати, на відміну від контролів, повністю нормальну вагу. Інтерферуючі РНК, відкриття яких отримало Нобелівську премію з фізіології та медицини в 2006 році, - це невеликі фрагменти нуклеїнових кислот, здатні гасити активність специфічних генів.

Ця робота відкриває кілька перспектив для лікування ожиріння. Він визначає OB-RGRP як нову мішень і пропонує нову терапевтичну концепцію. Іншими словами, замість використання молекули, яка діє на сам рецептор, можна придушити гальмівний тонус регуляторного партнера. Конкретні терапевтичні програми також можуть довгостроково розглядатися для лікування ожиріння та супутніх захворювань, таких як діабет типу 2. Якщо результати, отримані на мишах, виявляться транспозибельними для людини, інгібування білка OB-RGRP (або шляхом РНК, що втручаються, або фармакологічними антагоністами) могли б дати можливість відновити чутливість до лептину у осіб, що страждають ожирінням, і зробити тривалий внесок у їх втрату ваги.

Ця робота була підтримана Aventis, Національною програмою досліджень діабету (PNRD) та грантом від A.F.E.R.O.

Джерела

(1) Bailleul, B, Akerblom, I & Strosberg, AD (1997) Nucleic Acids Res 25: 2752-8.

(2) Belgareh-Touze, N, Avaro, S, Rouille, Y, Hoflack, B & Haguenauer-Tsapis, R (2002) Mol Biol Cell 13: 1694-1708.

(3) «Заглушення OB-RGRP в дугоподібному ядрі гіпоталамусу миші збільшує сигналізацію рецепторів лептину та запобігає ожирінню, спричиненому дієтою

Кутюр'є С, Саркіс С, Серон К, Бєлоузард S, Чен Р, Ленайн А, Корсет L, Дамба J, Вотьє V, Дубарт-Куппершміт A, Маллет J, Фрогель P, Руйе Y, Джокери R

(2007) Proc Natl Acad Sci