Офтальмологія Діабетична ретинопатія нові терапевтичні можливості - Swiss Medical Review
резюме
Деякі факти та цифри про діабетичну ретинопатію
Кількість хворих на цукровий діабет оцінюється у 347 мільйонів у всьому світі, в тому числі в Швейцарії - 400 000, і до 2030 року цей показник подвоїться. 1 Діабетична ретинопатія (ДР), найпоширеніше мікросудинне ускладнення діабету, страждає близько 25-30% хворих на діабет пацієнтів та 60% хворих на цукровий діабет 2 типу більше десяти років. У всьому світі близько 93 мільйонів людей страждають на DR, 21 мільйон діабетичного макулярного набряку (DME). Два великі дослідження у пацієнтів з діабетом 1 та 2 типу показали причинний зв’язок між гіперглікемією та DR. Суворий контроль рівня цукру в крові однозначно знижує ризик розвитку ДР. Але цей контроль стає менш ефективним після тривалого періоду гіперглікемії, оскільки "метаболічна пам'ять" веде до розвитку ДР самостійно, що робить необхідним не нехтувати ранніми етапами, що відбуваються під час ДР. Епігенетичні правила сприяють цьому запам’ятовуванню. 4
Під час п'ятирічного спостереження за когортою в Лозанні (CoLaus) частота нових випадків діабету оцінювалась у 9,8 випадків на 1000 осіб на рік, збільшившись на 5,4%. Вважають, що біологічні фактори, такі як IL-6, СРБ, лептин та γGT, є предикторами розвитку діабету типу 2 5.
Низькошумне запалення в даний час визнано важливим фактором виникнення ДР.
Причини сліпоти ДР розвинулися. Хоча проліферація ДР, що призводить до повної сліпоти та інколи втрати функції земної кулі, ускладнила 90% випадків діабету через 30 років розвитку, сьогодні, завдяки вдосконаленому глікемічному контролю, систематичному скринінгу та профілактичному лазерному лікуванню, ці випадки стали рідкістю а основною причиною втрати зору є поява ДМЕ, який спостерігається приблизно у 30% хворих на цукровий діабет 2 типу із тяжкою РД або без неї. 6
Ці заходи також зменшили ризик важкого проліферативного ДР для діабетиків 1 типу, який в даний час вражає близько 20% пацієнтів після 30 років. 6
Ознаки та симптоми діабетичної ретинопатії
ДР - це тихе захворювання, яке стає симптоматичним лише на пізній стадії, а іноді і за її межами (крововиливи у склоподібне тіло, ДМЕ, відшарування сітківки, неоваскулярна глаукома тощо). Однак сьогодні ми маємо великий терапевтичний арсенал, який, якщо його використовувати вчасно, запобігає втраті функцій пацієнта, тяжкість якого виходить за межі офтальмологічної сфери, оскільки тоді життя діабетика та контроль рівня глікемії значно ускладнюються. Доведено, що лише систематичний скринінг на ДР є ефективним у запобіганні серйозних ускладнень.
Скринінг та класифікація стадій ДР базується на ступені та ступені пошкодження мікросудин. Ці ознаки є першими, що помітні при безпосередньому дослідженні, але насправді є пізніми проявами ДР, оскільки на цій стадії вже відбулася незворотна втрата нейронів.
Завдяки реалізації кольорових ретинофотографій очного дна, проведених без розширення зіниці та зосереджених на різних полях, можна оцінити кількість та розташування мікроаневризм, інтраретинальних крововиливів та більш-менш виражених ознак зниженої перфузії сітківки. . Це призводить до різниці між мінімальною, помірною та важкою формами непроліферативного РД, препроліферативного РД та тих, які вже перебувають на стадії неоваскулярних ускладнень (Таблиця 1, Рисунки 1А та В). Тільки ретинофотографії (мінімальне та суттєве обстеження) дозволяють об'єктивно контролювати АД.
Клінічні ознаки діабетичної ретинопатії
Тяжкість діабетичної ретинопатії
Подальші обстеження будуть проводитись, якщо ретинофотографії дозволяють припустити ділянки ішемізованої сітківки або наявність DME згідно з рекомендаціями Американської діабетичної асоціації, опублікованими в 2014 році (Таблиця 2).
Методи офтальмологічного моніторингу хворих на цукровий діабет
Ця класифікація не враховує наявність або тяжкість ДМЕ, оскільки діагностику може поставити лише реалізація стереофотографій або оптичної когерентної томографії (ОКТ). Це може відбуватися на всіх етапах НДДКР та підлягає різній класифікації (див. Нижче).
Деякі конкретні ситуації
Вагітність та діабет: якщо вагітності категорично не рекомендували через 25% ризику вад розвитку плода, коли HbA1c перевищує 10% протягом періоду зачаття, 7 вагітність стала можливою завдяки багатьом доступним засобам для поліпшення глікемічного контролю. Під час вагітності необхідний ретельний контроль ДР. 8 Визначено п’ять факторів ризику прогресування ДР: сама вагітність, стадія ДР на ранніх термінах вагітності, тривалість діабету, контроль рівня цукру в крові під час вагітності та гіпертонія. Ці різні фактори ризику були виділені дослідницькою групою з питань контролю та ускладнень діабету під час вивчення ускладнень сітківки під час вагітності. 9
Погіршення ретинопатії під час інтенсивного глікемічного контролю за допомогою інсулінотерапії: це питання залишається предметом дискусій з моменту першого дослідження, що свідчить про погіршення ретинопатії під час переходу на інсулін у діабетиків типу 1. 10 В одному дослідженні, яке нещодавно було здійснено, ризик прогресування фотокоагуляція була більшою у хворих на цукровий діабет 1 типу, у яких рівень HbA1C був знижений більш ніж на 0,5% порівняно з тими, у кого рівень HbA1C збільшився більш ніж на 0,5% протягом шести місяців. Експериментальні дослідження показують, що одним із механізмів може бути збільшення гіпоксичного фактора HIF-1-альфа в сітківці під дією інсуліну за відсутності гіпоксії. 12
Раннє лікування діабетичної ретинопатії: основа для лікування діабетичної ретинопатії
Лікування ДР значно змінилося з часу першого звіту «Дослідницької групи з вивчення діабетичної ретинопатії на ранніх стадіях» (група ETDRS, 1985). 13 Ці дослідження дали змогу регулярно оновлювати протоколи лікування на основі результатів різних клінічних досліджень. Початкові результати цих досліджень пропонували лазерну фотокоагуляцію периферичної сітківки для лікування проліферативної форми ДР. Поряд з метаболічним контролем, це були єдині ефективні заходи в боротьбі зі сліпотою, які пропонувались понад двадцять років.
Завдяки фотокоагуляції можна уникнути найсерйозніших неоваскулярних та фіброгліальних ускладнень ретинопатії за умови строгого та регулярного моніторингу.
Залежно від ознак мікроангіопатії, виявлених при огляді очного дна та ретинофотографіях, можна визначити програми спостереження та вказати більш поглиблені обстеження, спрямовані на виявлення ішемічних ділянок сітківки та ЦРТ (Таблиця 2).
Патофізіологія діабетичного макулярного набряку
В даний час ДМЕ є найважчим ускладненням ДР у промислово розвинених країнах, оскільки макула є областю найвищої гостроти зору (рис. 2). Близько 20% хворих на цукровий діабет 1 типу та 30% хворих на цукровий діабет 2 типу отримують ДМЕ після п'ятнадцяти років діабету. Окрім того, що траєкторія світлових променів змінюється під час ДМЕ, хронічний набряк спричиняє незворотну втрату зору внаслідок запалення та втрати нервових клітин. Ризик ДМЕ ще більший, якщо у пацієнта високий кров'яний тиск, серцево-судинні захворювання, погано контролюється рівень цукру в крові та розвинена ретинопатія. 14
Розріз фовеї за допомогою оптичної когерентної томографії (ОКТ)
Патофізіологія ДР та ДМЕ є складною та багатофакторною (табл. 3). На біохімічному та молекулярному рівнях відбувається активація протеїнкінази С (РКС), утворення "Кінцевих продуктів глимаційного розвитку" (AGE), активних форм кисню (АФК) та окисного стресу, вивільнення протизапального цитокіни в гліальних клітинах Мюллера, а також зміна балансу VEGF-PEDF (похідний фактор епітелію пігменту). Ці зміни, викликані гіперглікемією, є причиною запалення, руйнування гемато-ретинального бар'єру (BHR), нейротоксичності та мікросудинних патологій, що характеризують патологію. Декілька факторів спричиняють розпад BHR: головним чином загибель ендотеліальних клітин та перицитів, проникаючий ефект VEGF, зміна з’єднань та погана елімінація іонів та води (рис. 3). 15
Схематичне зображення сітківки з діабетичною ретинопатією
Фактори, що беруть участь у патофізіології діабетичної ретинопатії та діабетичного макулярного набряку
Краще розуміння механізмів розвитку ДР та діабету 2 типу продемонструвало незаперечну та ранню роль запалення сітківки 16,17 та VEGF у ДМЕ, що призводить до використання анти-VEGF та внутрішньоочних глюкокортикоїдів.
DME слід шукати за допомогою обстежень на оптичну когерентну томографію (OCT), і при виявленні слід зробити ангіографію для оцінки ішемічного компонента. Для керівництва процедурами використовується конкретна класифікація, по суті, заснована на розташуванні по відношенню до ямки (центральна зона зору, що складається виключно з колбочок), оскільки візуальна загроза в цьому випадку є головною.
Нові місцеві методи лікування діабетичного макулярного набряку
Анти-VEGF
Дослідження VISTA та VIVID перевірили ефективність афліберцепту, химерного розчинного рецептора, який нейтралізує не тільки VEGF, але й фактор росту плаценти (PLGF) для лікування ДМЕ. Цей препарат теоретично можна вводити кожні вісім тижнів. Порівняно з лазерною фотокоагуляцією, афліберцепт дозволяв значно покращити гостроту зору. Також спостерігалося анатомічне поліпшення, 29,30, що свідчить не лише про стабілізацію патології, але й про її контроль. Нарешті, aflibercept вимагає ін’єкції кожні два місяці замість щомісячної ін’єкції ранібізумабу. На додаток до переваги кращої комплаєнсності для пацієнта, цей більш гнучкий ритм введення дозволяє управляти збільшеною кількістю пацієнтів у майбутньому. 31.32
Незважаючи на те, що ці методи лікування революціонізували управління ДМЕ, слід зазначити, що збільшення зору залишається помірним за цим показником, приблизно від восьми до десяти літер, що не суттєво впливає на життя пацієнтів у всіх випадках. Нарешті, близько 30-40% - часткові відповіді на лікування. Частково це може бути пов’язано з тим, що лікування починають на стадії, коли вже є незворотні пошкодження.
Чи представляють анти-VEGF системні ризики ?
Через потенційний судинний ризик анти-VEGF, особливо молекул з більш високою молекулярною масою (бевацизумаб та афліберцепт), системний тривалість життя яких становить кілька тижнів при низьких дозах, рекомендується уникати таких методів лікування у разі нещодавніх серцево-судинних подій (протягом трьох до шести місяців). Рішення щодо лікування повинно прийматися у співпраці з лікарем загальної практики та кардіологом.
Глюкокортикоїди
Через запальний компонент, відомі протинабрякові ефекти глюкокортикоїдів та їх специфічний додатковий вплив на гідро-іонні дренажні механізми сітківки, 33,34 є вагомим обґрунтуванням їх використання для лікування ДМЕ. Численні публікації показали ефективність триамцинолону актеоніду, лікарського засобу, схваленого в ревматології та введеного поза дозволом на продаж (MA), у склоподібне тіло пацієнтів з ДМЕ. Цей препарат не підходить для офтальмологічного використання та несе значний ризик токсичності.
В даний час на ринку є різні пристрої з контрольованим та тривалим вивільненням різних глюкокортикоїдів, схвалених у різних країнах для лікування ДМЕ.
Ozurdex (Allergan Inc., Каліфорнія, США), біодеградуючий інтравітреальний імплантат, що містить 700 г дексаметазону та випускає препарат протягом трьох-шести місяців, був схвалений Swissmedic для лікування ОМ через венозні закупорки сітківки та для лікування задньої частини неінфекційний увеїт. Ozurdex щойно був схвалений для лікування DME в Європі після досліджень PLACID та MEAD, що показали чудовий приріст зору після багаторазового введення Ozurdex порівняно з перимакулярною лазерною фотокоагуляцією. Дослідження MEAD (n = 1040) показало, що відсоток пацієнтів, які набрали більше двох ліній гостроти зору, збільшився з 12% до 22% у контрольній групі порівняно з групою, яка отримувала Озурдекс. Слід зазначити, що ці методи лікування не замінюють лазерне лікування периферії сітківки, яке все ще необхідно при наявності периферичної ішемії. 29.35–37
Iluvien (Alimera Sciences, Inc., Джорджія, США) - це ін’єкційний, не біодеградуючий, інтравітреальний мікроімплантат із затримкою вивільнення з низькими дозами ацетоніду флуоцинолону протягом трьох років. Клінічна ефективність та безпека препарату Ілувієн вивчалась у двох рандомізованих, подвійних сліпих, контрольованих дослідженнях - дослідженнях флуоцинолонового ацетоніду при діабетичному макулярному набряку (FAME). 34,38 В даний час Iluvien отримав дозвіл на продаж в Європі для лікування ЦРТ, що розвиваються більше трьох років. Це друга лінія лікування, яка на сьогоднішній день не отримала дозволу на продаж у Швейцарії.
Очні побічні ефекти, загальні для всіх глюкокортикоїдів, - це очні гіпертонії, часті приблизно в 30% випадків, і катаракта, яка спостерігається між 40 і 80% випадків після різного періоду лікування. Очні гіпертонії можна контролювати за допомогою лікування, але також вимагають застосування хірургічного лікування (від 5 до 10% випадків).
Чи є загальні побічні ефекти місцевого лікування кортикостероїдами ?
Дози глюкокортикоїдів низькі і не піддаються вимірюванню в кровообігу. Не повідомлялося про системні ефекти ні на контроль глікемії, ні на артеріальний тиск після інтравітреального введення кортикостероїдів.
Вибір найбільш підходящого лікування повинен враховувати системні ризики, наявність або відсутність кришталика та катаракти, наявність глаукоми та відповідність пацієнта, оскільки імплантати дозволяють обмежити кількість відвідувань та ін’єкцій.
Системне лікування діабетичної ретинопатії
Запропоновано методи лікування, спрямовані на зменшення прогресу НДДКР. Дослідження RASS (Renin - Angiotensin System Study) показало, що еналаприл та лозартан зменшують прогресування ДР на 65 та 70% відповідно у діабетиків типу 1. 39 Дослідження DIRECT (Випробування на діабетичну ретинопатію Кандесартан) також показало, що кандесартан знижує частоту розвитку ДР у діабетиків 1 типу на 26%. 40 Вплив на діабетиків 2 типу був менш явним.
Другий запропонований спосіб лікування - це фенофібрат, агоніст активованого рецептором альфа-проліфератора пероксисоми (PPARα), показаний при лікуванні гіпертригліцеридемії та змішаної дисліпідемії. FIELD (втручання фенофібрату та зниження кількості випадків при цукровому діабеті) та ACCORD-Eye (піддослідження дії для контролю серцево-судинного ризику при діабеті) показали сприятливі ефекти у запобіганні або зупинці прогресування ДР у діабетиків. Тип 2. Механізми є принаймні частково не залежить від впливу на ліпіди. 41.42
Скринінг та профілактика: що нового ?
Зміна відсівів скринінгу діабету та прогностичного тесту HbA1c
HbA1c пропонується Американською діабетичною асоціацією (ADA) як чудовий скринінговий засіб для діабету. Вважається, що пацієнти із значеннями понад 6% HbA1c мають високий ризик діабету і потребують ретельного спостереження. З іншого боку, порогові значення присутності глюкози в крові зросли з 7,78 ммоль/л до 7 ммоль/л для вимірювання після восьми годин голодування або під час підвищення рівня глюкози в крові ≥ 11,1 ммоль/л. Поточне значення HbA1c також було встановлено на рівні 6,5% для діагностики діабету. Дослідження НДД справді підтвердили це порогове значення (Таблиця 4). 43–45
Нові граничні значення для підтвердження діабету