Огляд діабету 2 типу та протизапальних препаратів нові терапевтичні перспективи
резюме
Зараз добре визнано, що хронічне запалення із низьким рівнем шуму спостерігається при абдомінальному ожирінні, інсулінорезистентності та діабеті 2 типу, а також прозапальні цитокіни та окислювальний стрес, які беруть участь у патогенезі діабету типу 2. Ці дані піднімають питання про чи можуть фармакологічні підходи з протизапальною метою мати місце у профілактиці та лікуванні діабету типу 2. Ця оглядова стаття має на меті описати результати, отримані в клінічних дослідженнях, що перевіряють переваги використання різних протизапальних препаратів (саліцилатів, антагоністи інтерлейкіну 1 та засоби проти TNFa) та антиоксиданти (сукцинобукол) щодо метаболічного контролю пацієнтів з метаболічним синдромом або діабетом 2 типу.
Вступ
Усі сучасні методи лікування, що застосовуються при цукровому діабеті 2 типу (T2DM), зосереджені на двох типах дії: або підвищена секреція інсуліну, або знижена периферична резистентність до інсуліну. Однак вони не запобігають прогресуванню хвороби та високій серцево-судинній захворюваності, пов’язаній з діабетом та його ускладненнями.
Тому ми можемо припустити, що протизапальна терапія може мати місце у лікуванні та профілактиці СД2. Завдання цієї статті - описати результати, отримані в клінічних випробуваннях протизапальних препаратів з метою поліпшення метаболічного контролю та профілю ризику хворих на СД2. Дані про тварини тут не братимуться до уваги, але зацікавлений читач може знайти інформацію з цього питання в кількох останніх оглядах. 9-14 Ми закінчимо деякими перспективами, розглянутими в цій новій галузі, яка викликає все більший інтерес.
Саліцилати
Саліцилати є одними з найбільш широко використовуваних нестероїдних протизапальних препаратів. Перевага саліцилатів у лікуванні діабету визнана вже давно, і численні фармакологічні дослідження in vitro та in vivo продемонстрували сприятливий вплив саліцилатів на контроль глікемії. 10
Саліцилат натрію та ацетилсаліцилова кислота (аспірин)
Понад століття тому, як повідомлялося, високі дози саліцилату натрію (5-7,5 г/добу) знижували глікозурію у пацієнтів з помірним T2DM. 15 Цей ефект був знову відкритий у 1957 р., Коли інсулінозалежний хворий на цукровий діабет, який отримував великі дози ацетилсаліцилової кислоти від артриту, більше не потребував щоденних ін’єкцій інсуліну. 16 Тоді ж ця команда виявила, що лікування високими дозами аспірину (5-8 г/добу) протягом двох тижнів у семи пацієнтів з T2DM призвело до помітного поліпшення рівня цукру в крові натще. 16 Інші ранні дослідження показали ті самі ефекти, 17,18, проте не знайшовши механістичних пояснень.
Нещодавно численні дослідження показали участь запалення, пов'язаного з ожирінням, у розвитку інсулінорезистентності та T2DM. 9 Зокрема, IkappaB-бета-кіназа (IKKb), здається, безпосередньо змінює передачу сигналів інсуліну за допомогою фосфорилювання субстратів рецепторів інсуліну (IRS) та/або, побічно, через індукцію транскрипційних факторів запалення шляхом NFkappaB (NFkB). 19 NFkB є фактором транскрипції, який стимулює експресію багатьох генів, що беруть участь у запальних явищах, деякі з яких можуть змінити дію інсуліну. 2 Цей фактор підтримується в цитоплазмі завдяки взаємодії з інгібуючим білком, який швидко руйнується під дією кінази IKKb. Цей шлях IKKb/NFkB був визначений як молекулярна мішень саліцилатів; таким чином, вважається, що протизапальний ефект саліцилатів відбувається через інгібування активності IKKb, 20-22, а не через інгібування циклооксигенази (ЦОГ).
Однак введення високих доз аспірину через його незворотний ефект інгібування ЦОГ асоціюється зі значним ризиком кровотечі, що обмежує його клінічне застосування. Саліцилат натрію оборотно інгібує ЦОГ і тому не має антитромботичної дії, але він також дратує шлунково-кишковий тракт. 19
Сальсалат
Сальсалат, проліки саліцилату, є потужним інгібітором IKKb/NFkB, який продемонстрував добру переносимість та безпечний профіль після декількох років використання при знеболюючому лікуванні артриту. На відміну від саліцилату та аспірину, він не має ризику кровотеч або подразнення шлунково-кишкового тракту. 19 Доза сальсалату, однак, обмежена початком оборотної ототоксичності, що призводить до шуму у вухах. 24
Кілька невеликих досліджень спочатку показали, що сальсалат покращує рівень цукру в крові та ліпідний баланс у осіб з метаболічним синдромом, за відсутності втрати ваги. Таким чином, подвійне сліпе дослідження з групою плацебо, проведене на двадцяти молодих дорослих (2) без діабету, оцінювало ефекти лікування 4 г на день сальсалату протягом чотирьох тижнів на вуглеводний обмін. Це дослідження показало, що сальсалат покращує чутливість до інсуліну та контроль рівня цукру в крові, зменшує кліренс інсуліну та зменшує маркери запалення у осіб з метаболічним синдромом. Таким чином, після чотирьох тижнів лікування, у порівнянні з плацебо, сальсалат значно знижує рівень цукру в крові натще на 13%, цукор в крові після їжі на 20%, глікований альбумін на 17% і значно підвищує рівень адипонектину в плазмі крові на 57%. Крім того, у групі, яка отримувала сальсалат, порівняно з групою плацебо, рівень СРБ у плазмі крові значно знизився на 34%. 25
Ще одне рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване американське дослідження було проведено на 40 дорослих людей, що страждають ожирінням, без діабету, у віці від 18 до 45 років. Це показало, що лікування 3 г сальсалату на день протягом семи днів призводило до значного зменшення приблизно на 5% цукру в крові натще порівняно з введенням плацебо, а також рівня цукру в крові під час індукованої гіперглікемії. Орально (OGTT), але не концентрація інсуліну в плазмі крові. Здається, сальсалат покращує чутливість до інсуліну, виміряний методом евглікемічного гіперінсулінемічного затиску, але цей ефект повністю обумовлений збільшенням концентрації інсуліну в плазмі крові під час затискання (імовірно, зниженням печінкового кліренсу інсуліну, як описано вище з іншими саліцилатами). 26
Нарешті, остаточне попереднє дослідження показало, що двотижневе лікування високими (4,5 г/добу) та стандартними (3 г/добу) сальсалатами значно знижує рівень цукру в крові натще і після їжі, а також кліренс інсуліну, підвищує чутливість до інсуліну методом еуглікемічного гіперінсулінемічного затиску та знижує рівень тригліцеридів у плазмі крові. Тільки доза 4,5 г/день дозволила суттєво знизити концентрацію загального холестерину та вільних жирних кислот. 24
Нарешті, недавнє експериментальне дослідження показало, що сальсалат у дозі 50 мг/кг/добу протягом чотирьох днів здатний запобігати, принаймні частково, резистентність до інсуліну (виміряну під час гіперінсулінемічного еуглікемічного затиску), спричинену різким збільшенням у рівні вільних жирних кислот (після інфузії Інтраліпіду) у здорових добровольців. 28 Поясненням може бути виправлення сальсалатом аномалій при наборі мікроциркуляції м’язів, спричинених інсуліном, відхилень, спричинених інфузією ліпідів. На думку авторів, ці дані підтверджують, що лікування, спрямоване на зменшення запальної реакції, здатне зменшити судинну резистентність до інсуліну, що повинно сприяти поліпшенню глікемічного контролю у хворих на СД2.
Таким чином, введення від 3 до 4,5 г сальсалату щодня пацієнтам із надмірною вагою або діабетом покращує чутливість до інсуліну (вимірюється за допомогою індексу HOMA або за допомогою гіперінсулінемічного еуглікемічного затиску), підвищує рівень адипонектинової плазми, покращує баланс ліпідів та знижує рівень СРБ у плазмі крові. 24-27 Поліпшення рівня глікемічного контролю, схоже, пояснюється більше зменшенням кліренсу печінкового інсуліну, ніж прямим поліпшенням дії інсуліну, 19,26, хоча останні експериментальні дослідження також доводять судинний вплив на резистентність до інсуліну. 28 Ці дані підтверджують гіпотезу, що шлях IKKb/NFkB представляє нову терапевтичну мішень і що похідні саліцилату, такі як сальсалат, можуть бути використані для профілактики та лікування T2DM і, можливо, метаболічного синдрому.
Антиінтерлейкін 1
Численні дослідження показали цитотоксичну дію IL-1β, прозапального цитокіну, на продукцію інсуліну β клітинами підшлункової залози. 13,29-31 У відповідь на хронічну гіперглікемію та вільні жирні кислоти острівці підшлункової залози виробляють IL-1β, що призводить до зменшення проліферації β-клітин, їх дисфункції або навіть апоптозу, а відтоді - до дефіциту секреція інсуліну. 8 Крім того, продукція IL-1β макрофагами в чутливих до інсуліну тканинах призводить до прогресування запалення та індукції інсулінорезистентності при ожирінні. 13 Крім того, також було продемонстровано, що експресія природного антагоніста рецептора IL-1, конкурентного природного інгібітора IL-1, знижується в β-клітинах пацієнтів з T2DM і що його швидкість вже зменшується через кілька років до настання цього діабету. Нарешті, нещодавно було повідомлено під час пост-хок аналізу двох великих спостережних досліджень, що рівень природного антагоніста рецептора IL-1 передбачає прогресування метаболічного синдрому до T2DM і що генетичні зміни в Поліморфізм локусу, що кодує цей природний антагоніст, пов'язаний з ризиком розвитку T2DM. 33
Таким чином, IL-1β може представляти нову терапевтичну мішень для збереження маси та функції β-клітин підшлункової залози хворих на T2DM та для покращення їх чутливості до інсуліну.
Анакінра
Анакінра - це рекомбінантна форма антагоніста рецептора IL-1 людини. Подвійне сліпе клінічне дослідження було проведено у 70 пацієнтів з T2DM, які отримували або підшкірну ін'єкцію анакінри у дозі 100 мг, або плацебо щодня. Через тринадцять тижнів рівень HbA1c був значно нижчим (0,46%; p = 0,03) у групі анакінри порівняно з групою плацебо. Секреторна функція β-клітин також була суттєво підвищена у пацієнтів, які отримували анакінру, що призвело до збільшення секреції С-пептиду (р = 0,05) та зменшення відношення проінсуліну до інсуліну (р = 0,005). Нарешті, рівні IL-6 (стор. 32) З іншого боку, інсулінорезистентність, експресія генів, регульованих інсуліном, в поперечно-смугастих скелетних м’язах, рівень адипонектину в плазмі крові та ІМТ були подібними. події Це дослідження дійшло до висновку, що блокування IL-1 анакінрою покращує глікемічний контроль за рахунок поліпшення секреторної функції β-клітин та зменшення маркерів системного запалення. 32
Нещодавно та ж група повідомляла, що корисний ефект анакінри зберігається і після припинення лікування. Насправді, через 39 тижнів після припинення дослідження, пацієнти з Т2ДМ, які раніше лікувались анакінрою протягом тринадцяти тижнів, зберігали значне покращення функції β-клітин із відношенням проінсуліну до інсуліну, яке залишалось покращеним у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо. Подібним чином, маркери запалення (IL-6 та CRP) залишаються зниженими. 34
Ці дані про анакінру при лікуванні T2DM були підтверджені в попередній роботі з канакінумабом або гевокізумабом, а також іншими антитілами, нейтралізуючими IL-1β. Наприклад, Xoma 052, моноклональне антитіло проти IL-1β, продемонструвало стійке зниження рівня HbA1c через три місяці після одноразової ін’єкції у пацієнтів з T2DM. 13,31 Хоча коротка тривалість цих досліджень не дозволяє зробити остаточні висновки, дані свідчать про те, що антагонізм IL-1β, навіть на короткий період, покращує глікемічний контроль у хворих на цукровий діабет за рахунок поліпшення функції глюкози в крові. Β клітини і навіть дозволяють часткова регенерація цих. 31
Анти-TNFα-агенти
TNFα був першим маркером запалення, для якого було продемонстровано вплив на патогенез резистентності до інсуліну. Існує безліч доказів того, що TNFα надмірно експресується в жировій тканині та поперечно-смугастій скелетній мускулатурі людей із ожирінням з резистентністю до інсуліну і що клітинна продукція TNFα та рівень його плазми збільшуються при ожирінні та T2DM. 12,35 Цей прозапальний цитокін перешкоджає дії інсуліну в чутливих тканинах, таких як печінка, поперечно-смугаста скелетна мускулатура та жирова тканина. 12 Хоча дослідження показали, що нейтралізація активності TNFα у ожирілих гризунів покращує їх чутливість до інсуліну, 35,36 цей ефект залишається суперечливим у людей.
Протизапальні та антиоксидантні засоби
Сукцинобукол
Таким чином, розробка похідних пробуколу та сукцинобуколю, які відомі своїми протизапальними та антиоксидантними властивостями, могла б поповнити арсенал сучасних засобів, що використовуються для лікування та профілактики T2DM, за умови знаходження розчинів. Молекули, позбавлені шкідливого метаболізму ефекти (зокрема ліпідний). 51
Інші перспективи
З'являється все більше доказів того, що спрямованість на запалення може бути новою стратегією у профілактиці та лікуванні СД2. 52,53 Однак можна розглянути інші підходи, крім тих, що вже описані в цій статті, які вже були предметом клінічних досліджень на людях. Так, наприклад, нещодавно було показано, що певні рецептори, зв'язані з білком G (GPR120), діють як фізіологічні рецептори омега-3 жирних кислот у макрофагах та адипоцитах. 54 Активація цих GPR120 надає протизапальну та сенсибілізуючу дію на інсулін. Отже, важлива роль, яку відіграють ці GPR120, пропонує можливість їх терапевтичного націлювання для поліпшення захворювань із запальним компонентом та резистентністю до інсуліну, включаючи ожиріння та T2DM. Тому не дивно, що в даний час фармацевтична промисловість розробляє специфічні ліганди для цього типу рецепторів з надією на покращення управління цими метаболічними захворюваннями. 55
Нарешті, цілком ймовірно, що останні досягнення в знаннях про інфламасому, і зокрема, про роль NLRP3 інфламасоми у виробництві IL1-β у підшлунковій залозі, з одного боку, 8,56, а також при запаленні та резистентності до інсуліну, викликаних ожиріння, з іншого боку, 57 призводить, у середньостроковій перспективі, до нових терапевтичних стратегій у фармакологічному лікуванні СД2.
Висновок
Незважаючи на те, що ці результати обнадійливі, необхідні додаткові дослідження, щоб підтвердити, чи зберігаються ефекти цих засобів у довгостроковій перспективі. Більш глибоке знання механізмів, що пов'язують "запальні процеси - інсулінорезистентність - дисфункцію (апоптоз) β-клітин", може призвести до розробки нових терапевтичних та профілактичних стратегій у суб'єктів з метаболічним синдромом із високим ризиком розвитку Т2ДМ.
Конфлікт інтересів
Не було фінансової підтримки для підготовки та написання цього рукопису. Автори не мають заявляти про конфлікт інтересів щодо змісту цієї статті. А.Дж.
Практичні наслідки
> Абдомінальне ожиріння пов'язане з хронічним запаленням низького ступеня, що призводить до розвитку інсулінорезистентності та діабету 2 типу (T2DM). Тому використання протизапальних препаратів може представляти нову стратегію у профілактиці та лікуванні СД2
> Саліцилати, включаючи сальсалат, інгібують шлях IKKb/NFkB та покращують глікемічний контроль у хворих на цукровий діабет, головним чином за рахунок зменшення кліренсу інсуліну
> Антагоністи інтерлейкіну 1β, включаючи анакінру, покращують вироблення інсуліну підшлункової залози і, отже, контроль рівня цукру в крові у хворих на цукровий діабет
> Роль анти-TNFα у профілактиці та лікуванні метаболічного синдрому та T2DM залишається суперечливою. Однак повідомлялося про покращення чутливості до інсуліну у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, які отримували цей тип ліків від ревматоїдного артриту.
> Завдяки своїм антиоксидантним та протизапальним властивостям, сукцинобукол, похідне, пов’язане з пробуколем, робить сприятливий вплив на регуляцію цукру в крові, і такий підхід може бути використаний у майбутньому для профілактики та лікування T2DM
Бібліографія
Анотація
В даний час загальновизнано, що хронічне запалення низької ступеня тяжкості спостерігається при абдомінальному ожирінні, інсулінорезистентності та цукровому діабеті 2 типу, а також прозапальні цитокіни та окислювальний стрес відіграють певну роль у патогенезі діабету 2 типу. Ці нові результати відкривають питання про те, чи можуть протизапальні стратегії мати місце в профілактиці та лікуванні діабету 2 типу. Ця оглядова стаття описує результати, отримані в дослідженнях на пацієнтах з метаболічним синдромом або діабетом 2 типу, спрямованих на тестування метаболічного ефекту протизапальної (саліцилатів, антагоністів інтерлейкіну-1, антагоністів фактора некрозу пухлини-альфа) та антиоксидантів ( сукцинобукол) препарати.