Оновлення щодо токсичності 5-FU - Асоціація RoseUp

Широко застосовуваний у хіміотерапії, 5-ФУ може викликати важкі або навіть летальні токсичні наслідки. На щастя, існують прогнозні тести на ці побічні ефекти. Роуз підбиває підсумки.

оновлення

5-фторурацил (5-FU) є однією з найбільш призначених хіміотерапій для лікування солідних пухлин (рак молочної залози, товстої кишки, шлунка, лор та ін.).

Чи означає ця абревіатура 5-FU нічого для вас? Насправді він використовується в поєднанні з іншими молекулами в різних протоколах. У протоколі FEC, призначеному при раку молочної залози: «F» для 5-фторурацилу, «E» для епірубіцину та «C» для циклофосфаміду. Це також "F" протоколів CMF, FAC (рак молочної залози), FOLFOX, FOLFIRINOX (рак травної системи) ...

5-FU також можна приймати всередину у вигляді проліків, капецитабіну (Xeloda®): молекули, яка перетвориться на 5-FU, потрапивши в організм.

Побічні ефекти

Як і всі хіміотерапії, 5-ФУ викликає клітинну токсичність. Так він руйнує клітини пухлини. Однак важкі несприятливі токсичні ефекти спостерігаються у 10-40% пацієнтів 1. Вони можуть загрожувати життю пацієнта: гематологічні пошкодження (зменшення кількості тромбоцитів та імунних клітин у крові), травлення (діарея, блювота), серцеві розлади, мукозит, синдром кисті-стопи ... Через 0,2 до 0, 8% випадків 1, ці токсичності смертельні. Ці токсичності виникають рано: загалом, протягом перших 2 курсів хіміотерапії.

У період з 2005 по 2015 рік до центрів фармаконагляду в Марселі було зареєстровано 1505 випадків серйозних побічних реакцій, включаючи 133 смертей від токсичних випадків. Цифра, безумовно, занижена. За оцінками INCa, майже 80 000 людей щороку піддаються хіміотерапії на основі 5-FU або капецитабіну у Франції. Таким чином, математично ми могли б отримати цифру між 160 і 640 смертельними випадками на рік. «Тоді це залежить від введеного протоколу хіміотерапії. FEC, призначений для раку молочної залози, має нижчу дозу 5-FU, ніж FOLFOX, наприклад, призначений для раку травлення. Тому побічні ефекти менш важкі. 5-FU також дуже рідко використовується окремо, він поєднується з іншими молекулами. Тому важко зрозуміти, чи 5-ФУ є єдиною причиною токсичної смерті ", нюанс Джозеф Чикколіні, фармаколог лікарні Тімоне в Марселі.

Чому ці отруєння ?

Основна причина токсичності відома з 1990-х років: це повний або частковий дефіцит DPD (дигідропіримідиндегідрогенази), відповідальний за інактивацію 5-FU. Простіше кажучи, у деяких людей цей фермент не виконує свою роботу і дозволяє токсичній молекулі накопичуватися в їх організмі. “Зазвичай 5-FU швидко виводиться в нашому організмі ферментом DPD. Але для людей з дефіцитом стандартна доза 5-FU, яку їм вводять, занадто велика в порівнянні з тією, яку вони повинні отримувати, що викликає токсичність, яка може бути фатальною », - пояснює д-р Мішель Буаддрон-Целле. завідувача відділення патології раку в Західному інституті раку нашим колегам з Ле Фігаро.

Токсичність, яку можна запобігти

Дефіцит DPD можна оцінити за допомогою простого аналізу крові. Цим займається CHU de la Timone в Марселі, яка пропонує цей звичайний тест з 2009 року. "Ми проводимо профілактичну типізацію всіх госпіталізованих пацієнтів, які мають право на хіміотерапію на основі 5-FU або капецитабіну. У разі доведеного ризику (дефіциту DPD), пропонується коригування доз за погодженням з медичною командою. Йдеться не про те, щоб обійтися без 5FU, чия ефективність визнана, а про персоналізацію доз, щоб підтримувати якість допомоги, одночасно обмежуючи ризик важкої токсичності. У Марселі ця імплантація призвела до явного зменшення кількості важких токсичних факторів, не ставлячи під сумнів терапевтичну ефективність лікування. Тому профілактичний типізатор DPD є частиною розвитку прецизійної медицини в онкології ", - підкреслює д-р Джозеф Сікколіні, фармаколог CHU de la Timone у Марселі.

З часу обстеження лікарні Тімоне на наявність ДПД лікарі отримали докази того, що введення зменшених доз не зменшує ефективності лікування. «Протягом півтора року ми спостерігали за 200 пацієнтами, які проходили лікування у ЛОР-відділенні, - пояснює доктор Чикколіні. Близько 10% з них мали дефіцит DPD. Ми давали їм від 20% до 50% зменшених доз порівняно зі стандартним дозуванням і не виявили різниці в ефективності порівняно з пацієнтами без дефіциту. Не було втрат удачі в лікуванні раку ".

Існує кілька тестів

Таким чином, більшість токсичних речовин для 5-FU та капецитабіну можна передбачити за допомогою тесту ... вірніше, тестів. Оскільки їх декілька, всі зроблені за допомогою простого аналізу крові.

- Тести на генотипування шукати мутації гена DPD (DPYD), які спричиняють дефіцит ферменту. Кожна людина має свої гени у двох примірниках: одна копія успадкована від матері, інша - від батька. Дефіцит частковий, коли мутується лише одна з 2 копій - це називається гетерозиготністю - оскільки інша немутована копія все ще виконує свою функцію. Дефіцит загальний, коли 2 копії гена мутуються - ми говоримо про гомозиготність.

Наразі виявлено чотири мутації, що призводять до дефіциту DPD (* 2A, * 13, p.D949V та HapB3). Можливо, їх набагато більше. 4 відомі мутації насправді не охоплюють усіх випадків токсичності. Підраховано, що лише чверть важкої ранньої токсичності 5-FU або капецитабіну можна пояснити наявністю принаймні однієї з цих мутацій 1. Крім того, ці тести не можуть передбачити випадки токсичності у людей африканського або азіатського походження: 4 виявлені мутації справді відсутні у цих популяціях.

- Тести на фенотипування визначити, чи виконує фермент DPD свої функції (також званий функціональним тестом). Існує кілька способів виміряти його.

У нашому організмі фермент DPD перетворює урацил (U), невелику молекулу, що міститься в РНК, зокрема, на дигідрурацил (UH2), який, в свою чергу, трансформується іншими ферментами в аланін, необхідну амінокислоту для нормального функціонування нашого організму. тіло.

Фермент DPD перетворює урацил на дигідрурацил

Тому ми можемо визначити, чи ефективно DPD людини виконує свою роль, вимірюючи урацил у крові (або урацилемію): якщо урацилемія занадто висока, це означає, що DPD не працює ефективно. З 18 грудня 2018 року аналіз урацилемії є золотим стандартом (див. Наш вікно).

Коли фермент DPD несправний, урацил накопичується за рахунок дигідрурацилу

Ми також можемо розрахувати співвідношення між дигідрурацилом та урацилом (UH2/U): якщо воно низьке, це означає, що в крові більше урацилу, ніж дигідрурацилу, і що DPD відіграє свою роль погано.

- Багатопараметричний тест пропонується компанією ODPM та її партнером Eurofins Biomnis: 5-FU ODPM Tox®. Він інтегрує результати генотипування (яке включає 5-мутацію, Del TCAT-DPYD * 7), фенотипування (урацил та дигідрурацил), а також враховує фізіологічні параметри пацієнта (вік, стать тощо) та протокол хіміотерапії. Розглянуто. Потім усі результати аналізуються за допомогою алгоритму, який визначає ризик токсичності.

Сімнадцять лабораторій у Франції здатні проводити ці тести

В даний час 17 академічних лабораторій (Center de Lutte Contre le Cancer, CHU ...) та 2 приватні лабораторії (Biomnis та Cerba) здатні проводити планові тести на дефіцит DPD (див. Карту нижче). Не всі з них пропонують обидва типи тестів: лише 8 виконують як генотипування, так і фенотипування (див. Таблицю нижче).

Однак практика змінюється. Деякі лабораторії, які до цього часу не практикували генотипування, перебувають у процесі розробки платформ для фенотипування. Послуги також організовуються, щоб задовольнити зростаючі вимоги після останніх рекомендацій (див. Рамку).

Джерело: Стаття Loriot et al. Бик Рак 2018.

Відшкодовано більше одного тесту

Наразі всі тести на дефіцит DPD були відшкодовані лікарням згідно з RIHN: генотипування та фенотипування DPD зареєстровано з 2016 року в «Додатковому переліку актів медичної біології» 4, тобто 110, 70 євро для генотипування та 40,50 євро для фенотипування. Що стосується тесту 5-FU ODPM Tox®, то 27 євро залишається відповідальністю лікарні. Ця додаткова вартість відповідає використанню алгоритму.

З моменту прийняття рішення HAS (див. Вставку) визнається лише тест на урацилемію. Відтепер він буде відшкодовуватися за медичною страховкою, що дозволить відшкодовувати його, незалежно від того, здійснюється державна або приватна лабораторія.

З іншого боку, орган охорони здоров’я вважає, що генотипування та аналіз дигідрурацилу недостатньо ефективні для визначення дефіциту DPD. Тому ці випробування слід вилучити із додаткового переліку на початку 2019 року. Поки що рано знати, чи продовжуватимуть це робити лабораторії, які вже проводять ці випробування, і як вони їх фінансуватимуть, якщо це необхідно.

Тест на заявку, навіть якщо ви вже розпочали лікування 5-ФУ

Якщо ви починаєте лікування 5-FU, попросіть свого онколога провести скринінг на дефіцит DPD (логічно, він повинен робити це самостійно, але інформований пацієнт - здоровий пацієнт!). Якщо ви перебуваєте в середині лікування і до цього часу не мали серйозної токсичності, швидше за все, у вас немає цього дефіциту DPD.

Тим не менш, ви повинні стежити за попередженнями та сигналами, як рекомендує доктор Чикколіні: "Дефіцит DPD рано спричиняє сильну токсичність, тобто виникає під час першого або другого лікування. 5-FU або першого тижня прийому Xeloda® . Апріорі, якщо пацієнт не має вираженої токсичності під час перших впливів, його марно набирати. Якщо, з іншого боку, було перше попередження під час перших процедур (навіть якщо це "керована" токсичність, така як сильний мукозит, наприклад, синдром кисті-ноги), це може бути ознакою і краще отримати перевірено. Наприклад, при раку молочної залози певні протоколи, такі як FEC100 з низькою дозою 5-FU (500 мг), можуть викликати перші серйозні, але керовані токсичності (типу мукозиту); ці токсичності можуть стати набагато серйознішими, якщо продовжувати лікування за більш агресивним протоколом, що включає 5-FU або Xeloda®. Тому потрібно враховувати будь-який попереджувальний сигнал! "

РЕКОМЕНДАЦІЇ HAS І INCa

18 грудня 2018 року Вищий орган охорони здоров’я (HAS) та Національний інститут раку (INCa) прийняли дозуванняурацилемія як найнадійніший і найпростіший тест для розгортання на національному рівні на сьогодні для визначення дефіциту DPD та встановлення орієнтирів:

  • у разі урацилемії більше або дорівнює 150 нг/мл (що свідчить про повний дефіцит DPD), лікування фторпіримідинами протипоказано, враховуючи ризик дуже важкої токсичності. За відсутності терапевтичної альтернативи застосування фторпіримідинів можна розглядати лише в надзвичайно малих дозах та під дуже ретельним контролем. У цьому випадку настійно рекомендується терапевтичний фармакологічний контроль (дозування препарату в крові);
  • у разі урацилемії між 16 нг/мл та 150 нг/мл (що свідчить про частковий дефіцит DPD), і на основі діалогу між лабораторією та медичною командою початкове дозування фторпіримідинів повинно бути скориговане з урахуванням вимірюваного рівня урацилемії, на додаток до інших факторів ризику токсичності, які вже є враховується (протокол лікування, вік, загальний стан пацієнта тощо). Терапевтичну перебудову слід розглядати з другого циклу хіміотерапії залежно від толерантності до лікування та/або фармакологічного моніторингу, якщо він доступний.

Однак досі генотипування було визнано неефективним при виявленні всіх випадків важкої або середньої токсичності. "Ми продовжуємо шукати інші генетичні події, намагаючись досягти прогностичного значення генотипування, яке в даний час є недостатньо чутливим", - пояснює Джозеф Чикколіні, який сприяв розробці рекомендацій.

На сьогодні аналіз співвідношення UH2/U також виключається: «Вимірювання UH2 (що надає можливість фактично розрахувати співвідношення UH2/U) вимагає аналітичної технічності, яка може обмежити кількість лабораторій в ЦГУ. або онкологічних центрів, що проводять тест. Мета - збільшити кількість аналітичних центрів, щоб забезпечити повну мережу території за межами великих університетських лікарень або центрів, які вже виконують цю типізацію. Крім того, і після порівняння наявних даних, виявляється, що саме значення U (яке потім впливає на значення коефіцієнта) є першим попереджувальним маркером ", - пояснює експерт.

Ці рекомендації можуть бути змінені, як пояснює доктор Чикколіні: "Вони складають першу основу для уникнення найдраматичніших токсичних ефектів. Їх можуть закликати еволюціонувати з часом, залежно від спостережень, які ми збираємо ".

Емілі Гройер та Селін Ліс-Рау