Оптичний нейромієліт, синдром Девіка, досягнення та перспективи - Swiss Medical Journal
резюме
Нейромієліт зорового нерва (NMO) або синдром Девіка - важке та рецидивуюче демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи, яке переважно вражає спинний мозок (мієліт) та зорові нерви (неврит зорового нерва). До цього часу НМО часто вважали атиповим розсіяним склерозом (РС) через незвичну клінічну картину, часто швидке прогресування та погану реакцію на імуномодулятори, що застосовуються при РС. Нещодавнє відкриття сироваткових аутоантитіл, специфічних для цієї хвороби (NMO-IgG), спрямованих проти аквапорину-4, дозволяє класифікувати це захворювання серед аутоімунних "каналопатій". Цей недавній прорив дозволив перевизначити діагностичні критерії НМО, а також передбачити конкретне лікування, спрямоване проти гуморальної відповіді (аутоантитіла).
Вступ
Оптичний нейромієліт (НМО), який також називають синдромом Девіча, вважається досить рідкісним синдромом у західних країнах, оскільки на нього припадає близько 1% демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Можливо, на Заході недостатньо діагностується НМО через діагностичні труднощі при розсіяному склерозі (РС). Клінічно НМО характеризується появою невриту зорового нерва, пов’язаного з епізодами широкого поздовжнього мієліту, із відносним щадінням мозку. 1.2
Клінічна сутність, подібна до NMO, що описується як розсіяний склероз зорово-спинномозкового відділу (OSMS), проте є поширеною в Азії (15-40% демієлінізуючих захворювань ЦНС). 3 Поєднання цих неврологічних нападів також можна спостерігати при РС, ADEM (гострий демієлінізуючий енцефаломієліт), системному червоному вовчаку, синдромі Шегрена та рідше при інфекційних атаках (сифіліс, хвороба Лайма, кір, віруси герпесу тощо), пункт -інфекційні або токсичні (кадмій, свинець). Ці подібності в клінічній картині цих потенційно демієлінізуючих захворювань ЦНС давно змусили розглядати НМО як атипову РС.
Патогенез НМО характеризується по суті гуморальним механізмом: лімфоцитами групи В, наявністю можливо патогенних антитіл та активацією комплементу. 4 Нещодавно теорія по суті гуморального патофізіогенезу була підкріплена демонстрацією високоспецифічних сироваткових антитіл до NMO, розташованих на рівні гематоенцефалічного бар'єру, 5 і спрямованих проти трансмембранного водного каналу, який називається аквапорін-4. 6
Ці останні досягнення в даний час дозволяють розглядати НМО як окрему демієлінізуючу хворобу ЦНС, що веде до нових діагностичних та терапевтичних перспектив.
Спектр демієлінізуючих захворювань при СНХ
Спектр демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи (ЦНС) включає синдроми різної клінічної картини, тяжкості та хронічності (рис. 1). Наразі кожен із цих синдромів продемонстрував певний ступінь збігу з РС. Це було пов’язано з відсутністю суворих та дискримінаційних критеріїв двох суб’єктів. Різниця між NMO та MS завжди сприймалася як проблема, оскільки ці два захворювання можуть починатися з однакової клінічної картини, а саме неврит зорового нерва та/або поперечний мієліт. Наявність невриту зорового нерва та поперечного мієліту також можна спостерігати в інших системних аутоімунних станах, таких як системний червоний вовчак (СЧВ) та синдром Шегрена (СС). 1
Клінічні особливості
Початкова клінічна картина НМО характеризується одностороннім або двостороннім невритом зорового нерва (45%), гострим мієлітом (38%) або комбінацією цих двох симптомів (17%). 1 Оптичний неврит характеризується прогресуючою втратою зору (яка може погіршуватися через години або дні), часто пов’язаною з ретро-орбітальним болем, посиленим рухами очей. Зазвичай мієліт подовжується поздовжньо (на відміну від РС) і проявляється важкими симптомами, включаючи сенсорні, больові, двосторонні парези та порушення роботи сфінктера. Рецидив НМО часто важчий, ніж рецидив РС, і відновлення менше. НМО може проявлятися як монофазна симптоматика, яка може бути фульмінантною та летальною, хоча режим «спалаху спалаху» є найпоширенішим. Рецидиви можуть бути розподілені короткий проміжок часу (тижні чи місяці) і зазвичай не мають повільно прогресуючих симптомів. 1.2
Звіт про біологію
Збір спинномозкової рідини (ЦСЖ) та біологічний аналіз крові як у НМО, так і у МС використовуються головним чином для диференціальної діагностики інфекційного або системного запального типу. Однак відмінності між РС та НМО часто виявляються у лікворі та у сироватці крові (табл. 1). У NMO, на відміну від MS, плеоцитоз ліквору часто перевищує 50 лейкоцитів/мм 3 і може виявляти виражену нейтрофілію. Наявність олігоклонального розподілу ліквору не є дискримінаційним, але спостерігається втричі частіше в РС, ніж НМО. Наявність аутоантитіл, асоційованих із системними аутоімунними захворюваннями, частіше зустрічається у НМО, ніж у РС, проте слід тлумачити з обережністю у відсутності доказів пов'язаної біологічної чи клінічної системної участі. 1
Візуалізація мозку
На малюнку 2 показано, що у пацієнта з НМО ураження спинного та головного мозку, видимі на МРТ. Зверніть увагу на велику поздовжню травму спинного мозку більш ніж на трьох сегментах хребця (малюнок 2А), посилення контрасту G зорового нерва (малюнок 2В), відсутність мозкових уражень під час початкової фази захворювання (малюнок 2С). що подальша поява пошкодження мозку (малюнки 2D та 2E).
Патофізіологія/імунологія
Патофізіогенез НМО, судячи з усього, пов'язаний з аутоімунним процесом гуморального типу. Гістопатологічне дослідження, засноване на дослідженні 82 уражень з дев’яти розтинів пацієнтів з НМО, продемонструвало, що гістологія була однаковою для всіх уражень різних пацієнтів. 4 Наявність обширних демієлінізуючих уражень пов'язано з втратою аксонів та розрідженням олігодендроцитів. Інфільтрація запальних клітин складається переважно з макрофагів, гранулоцитів та еозинофілів, з рідкісними CD4 + і CD8 + Т-лімфоцитами. 4 Це спостереження суперечить гістопатології, яка зазвичай зустрічається при РС, а саме запальній інфільтрації в ЦНС, що складається в основному з макрофагів і Т-лімфоцитів.12. Ми також знаходимо у всіх активних ураженнях відкладення антитіл на мієліні, пов'язаних з активацією комплементу (C9neo), тоді як ці елементи відсутні у місцях ураження приблизно у 45% пацієнтів з РС. 12 Зовсім недавно гуморальна теорія NMO була підтверджена демонстрацією специфічного антитіла. 5.6
Анти-nmo та анти-аквапорін-4 антитіла
Антитіла, специфічні для NMO, були виявлені групою Lennon et al. з клініки Майо. Методика виявлення NMO-IgG складається з непрямої імунофлуоресценції шляхом нанесення сироватки пацієнта на ділянки мозку миші. Ці антитіла (NMO-IgG) характерно пов'язують гематоенцефалічний бар'єр, включаючи мікросудини, простір матки та простори Вірхова-Робіна. 5 На основі понад 100 сироваток NMO, протестованих за допомогою цієї методики та порівняних з MS та іншими контролями, чутливість тесту становить L 70%, а його специфічність L 90%. На фіг.3 показано виявлення анти-NMO Ab, спрямованого проти гематоенцефалічного бар'єру, згідно непрямої техніки імунофлуоресценції (зображення Pr J. Honnorat).
Антигенна мішень цих аутоантитіл нещодавно була виділена у вигляді трансмембранного водного каналу, який називається аквапорін-4. 6 Відкриття Пітером Агре водних каналів принесло йому Нобелівську премію з хімії в 2003 р. В даний час у людей зареєстровано більше десяти трансмембранних водних каналів. Одним лише аквапорином-4, який локалізований на рівні астроцитарних стоп в контакті з ендотелієм, здається, є мішенню цих NMO-IgG. Чому ураження переважають у спинному та зорових нервах, тоді як аквапорин-4 повсюдно в ЦНС, залишається загадкою. Однією з гіпотез може бути те, що щільність аквапорину-4 або його доступність переважає в структурах головного мозку, переважно вплинутих на НМО (зоровий нерв та спинний мозок). 13 Крім того, чутливість тесту, який специфічно виявляє анти-аквапорин-4 Ab, здається, нижча, ніж у тесту NMO-IgG, що свідчить про те, що інші антигенні мішені можуть брати участь у NMO. 14
Наразі тест NMO-IgG доступний у клініці Мейо за ціною близько 400 доларів США та в Ліоні (лабораторія доктора Дж. Оннората). Цей тест також розробляється в Женевській університетській лікарні.
Переглянуті діагностичні критерії для nmo
Перегляд рентгенологічних критеріїв та наявність специфічного та чутливого антитіла, що виявляється в крові 5, змусив групу клініки Мейо запропонувати перегляд діагностичних критеріїв. 10 Ці нові критерії зберігають як головний елемент наявність невриту зорового нерва та гострого мієліту. Однак наявність антитіл проти NMO підтримує діагностику, а наявність уражень мозку під час первинної оцінки не виключає NMO (табл. 2).
Демієлінізуючі хвороби через nmo-igg: нова класифікація ?
Хоча виявлення NMO-IgG, як правило, відсутнє в класичній МС, це, схоже, не має місце у двох інших формах демієлінізуючої хвороби ЦНС. Насправді виявлення NMO-IgG є частим при екстенсивному ідіопатичному поздовжньому мієліті (без асоційованого невриту зорового нерва) і свідчить про поганий прогноз, оскільки він повторюється. 5,15 Ці антитіла також часто виявляються при ураженні ЦНС, пов'язаному із системним червоним вовчаком (СЧВ) та синдромом Шегрена (СС), тоді як СЧВ або СС без участі ЦНС завжди здаються негативними щодо NMO-IgG. 16 Крім того, азіатська форма НМО, що описується як розсіяний склероз оптично-хребта (ОМС), в даний час визнана клінічним та біологічним об'єктом, що накладається на західні НМО. 5,17,18 Посилаючись на ці останні дані про специфічність NMO-IgG, можна розглянути перегляд класифікації демієлінізуючих захворювань (рисунок 4).
Лікування
Лікування НМО базується, за відсутності рандомізованих багатоцентрових досліджень, на часто емпіричній та спостережливій логіці, тому лікування слід обговорювати та переоцінювати в кожному конкретному випадку. Часто поганий прогноз НМО, на відміну від РС, часто виправдовує агресивне лікування. Крім того, імуномодулюючі методи лікування, які зараз пропонуються як лікування першої лінії при МС (інтерферон b, глатирамер ацетат), виявляються неефективними при НМО. Це можна пояснити особливим патофізіогенезом НМО.
Лікування рецидиву, як правило, починається з інфузій метилпреднізолону (500-1000 мг, п’ять-сім днів) з подальшою пероральною кортикостероїдною терапією приблизно 1 мг/кг/добу. Напади мієліту можуть не покращитися або навіть погіршитися при застосуванні кортикостероїдів. У цьому випадку слід обговорити методи лікування плазмаферезом (5-7 сеансів, що чергуються 1 день/2). 1,2 Показання до плазмаферезу у випадках резистентного до кортикостероїдів мієліту базуються на дослідженнях, що свідчать про клінічне поліпшення стану більше ніж у 40% пацієнтів (проти 6% плацебо) з важкою демієлінізуючою хворобою, стійкою до кортикостероїдів 19, та у більш ніж 50% (6 пацієнти/10) з НМО та гострим некортикостероїдно-чутливим мієлітом. 20 За відсутності плазмаферезу внутрішньовенні інфузії імуноглобуліну часто розглядаються як альтернатива.
Найбільш часто застосовуваною імунодепресивною терапією є азатіоприн (2,5-3 мг/кг/добу) у поєднанні з пероральним преднізолоном (1 мг/кг). 1,2 Дослідження семи пацієнтів з НМО також показало сприятливі результати (відсутність спалаху протягом вісімнадцяти місяців) при одній і тій же комбінованій терапії при менших дозах (азатіоприн 75-100 мг/преднізон 10 мг). 21 Проспективне дослідження, яке включало п’ять пацієнтів з НМО протягом двох років, які отримували мітоксантрон (схвалене лікування другого ряду при РС із рецидивуючими захворюваннями), показало потенційно сприятливий ефект на основі клінічного прогресування та рентгенологічної оцінки. Однак у двох із п'яти пацієнтів спостерігався спалах протягом перших п'яти місяців лікування, а у одного пацієнта спостерігалося оборотне зменшення фракції серцевого викиду, відомий побічний ефект цього лікування. 22
Найбільш інноваційна сучасна терапія НМО базується на вливанні моноклональних антитіл проти CD20 (ритуксимаб), які вибірково пригнічують циркулюючі В-клітини. 23 Цей підхід видається логічним, оскільки лімфоцити В є основою гуморальної відповіді, безпосередньо пов’язаної з патофізіогенезом НМО. "Відкрите" дослідження на пацієнтах із НМО із швидким прогресуванням, які уникали імунодепресивних методів лікування, показало сприятливий ефект ритуксимабу (чотири інфузії; тижневий режим; 375 мг/м 2) на шести з восьми пацієнтів, без рецидивів протягом одного року та функціональних покращення у семи з восьми пацієнтів. 24
Висновки
Останні імунологічні, імунопатологічні та рентгенологічні дані свідчать про те, що НМО - це демієлінізуюче захворювання ЦНС, яке відрізняється від РС. Діагноз НМО більше не повинен ґрунтуватися лише на клінічному та рентгенологічному обстеженні, а також на можливості тестування нового біомаркеру (NMO-IgG). NMO-IgG, в основному спрямований проти аквапорину-4, дозволяють класифікувати NMO серед аутоімунних "канелопатій". Внесок аналізу NMO-IgG на практиці постійно переоцінюється, але вже дозволяє нам: 1) переглянути сучасну класифікацію демієлінізуючих захворювань ЦНС; 2) дозволити ранню діагностику НМО та 3) оцінити цілеспрямований терапевтичний підхід.