Пароксизмальна нічна гемоглобінурія

Патогенез, діагностика та лікування

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія

Рет, Олександр; Дюрсен, Ульріх

пароксизмальна

Гемоліз
Кумбс-негативний гемоліз та гемоглобінурія - ключові симптоми ПНГ. Причиною цього є дефектне зв'язування регулюючих комплемент мембранних факторів CD 55 (DAF, "фактор, що прискорює розпад") і CD 59 (MIRL, "інгібітор мембрани реактивного гемолізу") через відсутність якоря GPI на еритроцитах. Вони зазвичай захищають еритроцити від накопичення активованих компонентів аутологічного комплементу і, таким чином, опосередкованого комплементом лізису клітин. Ступінь гемолізу залежить від розміру клону PNH і, отже, кількості уражених клітин. Якщо гемоліз не лікувати, він, як правило, хронічний з епізодами гемолітичних кризів або пароксизмів із типовою ранковою сечею кольорового кольору
(Ілюстрація). Зазвичай він не загрожує життю, і його можна добре вилікувати, даючи концентрати еритроцитів. Ці кризи можуть бути спричинені сильним фізичним стресом, інфекціями, операціями, а також введенням контрастних речовин (2, 5).

Тромбофілія
Венозні тромбози, особливо внутрішньочеревні (селезінкова вена, ворітна вена, тромбоз печінкових вен [синдром Бадда-Кіарі]) або мозкові, є ще одним провідним симптомом ПНГ. Приблизно у половини всіх хворих на ПНГ у процесі захворювання розвивається тромбоз; третя помирає від цього (6, 7). Точна причина схильності до тромбозів ще не з’ясована до кінця. Вважається, що тромбоцити з дефіцитом ІПП легше активуються комплементом, ніж звичайні тромбоцити. Це призводить до вищої активності протромбінази та утворення тромбу. Внутрішньосудинний гемоліз також може призвести до безпосередньої активації каскаду згортання (8, 9). Тому слід виключити діагноз PNH, особливо у молодих пацієнтів з тромбозом у незвичних місцях.

лікування
PNH - доброякісне гематологічне захворювання з хронічним перебігом. Тромбоз, панцитопенія, МДС або гострий лейкоз, вік старше 55 років або тромбоцитопенія на момент постановки діагнозу або велика потреба в терапії - все це ознаки несприятливого прогнозу (6). Середній час виживання пацієнтів становить приблизно 10-15 років. Однак у довгостроковій перспективі спонтанні клінічні ремісії також спостерігаються приблизно у 15 відсотків пацієнтів (6). Це слід враховувати при прийнятті терапевтичних рішень.

Стероїди
Терапія стероїдами є суперечливою як для хронічного гемолізу, так і для гострого кризу (17-19). Це суто емпірична терапія, і немає рандомізованих досліджень, які підтверджують її ефективність. Однак деякі пацієнти, здається, добре і швидко реагують на терапію стероїдами (0,25–1,0 мг/кг т. Д. Преднізолону).
Швидка ефективність лікування, часто протягом 24 годин, свідчить про те, що цього можна досягти, гальмуючи систему комплементу. Гемолітичний криз може бути в основному послаблений стероїдами. За цих обставин короткочасна терапія стероїдами може сприятливо впливати на тяжкість та тривалість кризи, а також можна уникнути ускладнень тривалої терапії стероїдами. Однак тривала терапія пароксизмальної нічної гемоглобінурії стероїдами протипоказана (1).

Антикоагуляція
Після тромбозу замість попереднього необхідно проводити довічну антикоагуляцію кумаринами. В основному профілактична антикоагуляція кумаринами рекомендується пацієнтам із більш ніж 50 відсотками дефіцитних ІПП гранулоцитів та відсутністю протипоказань, навіть без тромбозу в анамнезі. Ретроспективний аналіз показав, що ця група хворих на ПНГ мала приблизно у вісім разів більший ризик тромбоутворення протягом десяти років (44 відсотки проти 6 відсотків) (20). Гепарини також можна безпечно застосовувати при нападоподібній нічній гемоглобінурії.
Імунодепресивне лікування
Імунодепресивна терапія не рекомендується для єдиного лікування гемолітичної активності. Це повинно відбуватися лише в рамках протоколів дослідження для терапії можливих захворювань кісткового мозку (таких як апластична анемія, MDS), що лежать в основі панцитопенії.

Пересадка кісткового мозку
Єдиною потенційно лікувальною терапією PNH є алогенна трансплантація кісткового мозку (BMT) або трансплантація стовбурових клітин периферичної крові. Через тривалий середній час виживання від десяти до 15 років та можливість спонтанної ремісії, трансплантацію в даний час слід розглядати лише у випадку важкого апластичного перебігу, важкого гемолітичного кризу або вираженої схильності до тромбозу. Через погані дані про довготривале виживання BMT (близько 56 відсотків) у випадку не злоякісного захворювання, показання слід звузити (21). Досліджуються можливості знижених режимів кондиціонування та пов'язаної з цим меншої токсичності, які готують кістковий мозок реципієнта до трансплантації у вигляді хіміотерапії та, можливо, опромінення всього тіла. Зокрема, донорські клітини повинні викорінювати гемопоетичні клітини пацієнта разом із клітинами PNH (22).

Інгібування комплементу еккулізумабом
Новою терапевтичною стратегією є блокування системи комплементу моноклональними антитілами, яка в даний час знаходиться в контексті досліджень фази 3 (TRIUMPH: Клінічне дослідження ефективності та безпеки трансфузії, рандомізоване, багатоцентрове, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, використовуючи екулізумаб при пароксизмальній нічній гемоглобінурії, ПАСТИНА: Безпека у хворих на гемолітичні ПНГ, які отримували екулізумаб: багатоцентрове відкрите дослідження (дослідження) у більш ніж 180 пацієнтів з ПНГ у клінічних випробуваннях.
Антитіло екулізумаб пов'язує фактор комплементу С5, запобігає його розщепленню і тим самим блокує подальшу активацію системи кінцевого комплементу (рис. 3). Застосовуючи екулізумаб, можна майже повністю запобігти внутрішньосудинному гемолізу та гемоглобінурії. У початковому неконтрольованому спостережному дослідженні з одинадцятьма пацієнтами лабораторія продемонструвала чітке зниження значень ЛДГ з 3111 ± 598 ОД/л до 594 ± 32 ОД/л під час терапії (р = 0,002).
Потреба у переливанні крові зменшилась на 70 відсотків з 1,8 консервованих продуктів на місяць у медіані до 0 (р = 0,003), а гемоглобінурія - на 96 відсотків (р