Патогенез безалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) та раціональні концепції
1 З клініки внутрішніх хвороб II Університетської лікарні Саар, Гомбург/Директор Саар Проф. мед. Ламмерт Безалкогольний стеатогепатит (НАСГ): концепції патогенезу та раціональне лікування Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медицини на медичному факультеті Університету Саару у 2016 році, представлена Юнко Кларою Хюберс, яка народилася в Кві Варіоз
3 Зміст Зміст Скорочення Сторінка IV 1. Резюме 1 Анотація англійською мовою 2 2. Вступ Теорії синдрому NASH щодо походження діагностики NASH Діагностика резистентності до інсуліну та поширеності NASH Поточні методи лікування Диференціація від спадкової вразливості гемохроматозу гепатоцитів, що ведуть ферменти та біомаркерні зародки. Відмінності між НАСГ та гемохроматозом Вплив перекисного окислення ліпідів Цілі та питання даної роботи Матеріал та методологія 3.1 Спостереження за пацієнтами Випадковий пацієнт Методи обстеження Спостереження за випадками при використанні УДК Спостереження за випадками під час кровопускання Лабораторні аналізи Лабораторії-учасники Гостра лабораторія Визначення гематокриту 18 I
4 вимірювання цукру в крові тест на толерантність до глюкози швидкість осідання еритроцитів аналіз сечі виявлення прихованої крові нормальний діапазон лабораторних показників флеботомія цитологічні дослідження загальні дані пацієнта сонографічні методи статистичні методи аналіз результатів аналіз популяції пацієнтів із жировою печінкою та жировим гепатитом печінки гендерний аналіз вік та гендерний аналіз лікування пацієнта з не підтвердженим метаболізмом жиру Пацієнти з УДК та кровопусканням Попередній період Використання УДК-кровопускання Тести ОГТ та визначення інсуліну Подальші перевірки Біопсії печінки Ехографічні дані Ефекти УДК та кровопускання у пацієнтів без ефекту НАСД УДК у довготривалому дослідженні Послідовна терапія кровопусканням Співвідношення між ферментами печінки та параметрами метаболізму заліза 42 II
6 5.20 Залізо при метаболічному транзиті Проблеми з інтерпретацією сироваткового феритину Рекомендації щодо підтвердження діагнозу та лікування НАСГ за результатами цієї роботи Перспективи подальших розробок Бібліографія Публікація часткових результатів цієї роботи Подяки Додаток 88 IV
7 Скорочення: AA AP ASH Bili BMI BSG Bz C 282 Y CK-18 CYP DFO EDTA ELISA F FO GGT GOT GPT Hb HbA 1 c HCC HDL HH hkt hms HOMA IR IR LDH LDL MCL MS NAFLD NASH Атомно-абсорбційна спектрометрія Лужний фосфатапати індекс маси швидкість осідання еритроцитів Рівень цукру в крові мутація в HFE синтезу цитокератин маркер цитохрому Р система десферріоксаміна етилендіамінтетраоцтової кислоти Фермент-пов'язаний immunassay феритину Ferrioxamine гамма-глутамілтранспептідаза глутамату оксалату трансамінази глутамату піруват трансамінази, hemoglobaemine, glucedosylated печінковий синдром, heprotomae, ліпома, lipomochromatic, lipomolytic, і печінки, рак, печінки, офтальмологічного, карциному, ліпома і печінки індекс, високою печінки, ОЕМ, glucedosylated синдром, heprotomae, glucedosylated Інсулінорезистентність Лактатдегідрогеназа Ліпопротеїн низької щільності Медіоклавікулярна лінія Метаболічний синдром Безалкогольна жирова хвороба печінки Безалкогольний стеатогепатит V
8 NID Близький дефіцит заліза OGTT Пероральний тест на толерантність до глюкози P Значущість RE Ретикулоендотеліальна система РНК Рибонуклеїнова кислота АФК Реактивні форми кисню SDM Стандартне відхилення середнього значення SeF Сироватковий ферритин SEM Стандартна похибка середнього значення для tfrin рецептор трансферату TFR1 Рецептор рецептор 1 TFR2 церій t-тест Студентський тест УДК/УДХК Урсодезоксихолева кислота ЦНС Центральна нервова система VI
23 (УДК) для перевірки відповідних параметрів метаболізму заліза та жиру. 6. У досліджуваної людини з вибірково підвищеною активністю ферментів печінки GGT в результаті постійного вживання алкоголю кровопускання слід проводити протягом тривалих періодів часу. Відповідні лабораторні дані про метаболізм заліза, а також вибрані показники печінки слід дотримуватись у крові під час терапії флеботомією. 7. Результати цих досліджень слід критично порівнювати з попередніми уявленнями про генезу та терапію синдрому НАСГ. Результати цієї дисертації повинні послужити формулюванню обґрунтованих пропозицій щодо вдосконалення діагностики та терапії синдрому NASH та розладів здоров'я, пов'язаних з цим синдромом. 15-й
36 Рис. 1. Вибрані лабораторні параметри з таблиці 4 у графічному поданні (середні значення ± SDM). 28
42 Рис. 3b. Часовий хід значень GPT () та GGT (), сироваткового заліза () та сироваткового феритину () та гематокриту () при щоденному пероральному введенні урсодезоксихолевої кислоти (UDC) у дозі 2 г на добу у пацієнта із підтвердженим синдромом NASH. Рис. 3c. Вплив повторної терапії кровопускання на рівні GPT () та GGT (), заліза в сироватці крові (), феритину () та гематокриту () у пацієнта з підтвердженим синдромом NASH. 34
45 4a) 4b) 4c) 4d) Рис. 4. Визначення рівня глюкози в крові () та інсуліну () при пероральному тестуванні на толерантність до глюкози (OGTT): OGTT до (a), під час (b) та (c) та після терапії кровопусканням ( г). За допомогою цієї терапії значення Hkt у пацієнта NASH були зменшені з 58% до 38%. 37
51 5a) 5b) 5c) Рис. 5. Ефект UDC у пацієнтів з гіперхолестеринемією: 5a) феритин, 5b) Hkt () та SeFe (), 5c) холестерину. 43
52 6a) 6c) 6b) Рис. 6. Вплив кровопускання на алкогольне захворювання печінки: Хід значень Hct, сироваткового феритину та GPT протягом періоду флеботомії (стрілки), а також у період до та після спостереження. 44
53 Рис. 7. Значення GGT щодо феритину в сироватці крові. Криву визначали за допомогою поліноміального наближення. під час флеботомії після терапії флеботомією Рис. 8. Зв'язок між значенням гематокриту та GGT під час терапії флеботомією (верхня пряма лінія) та в період після припинення флеботомії (нижня пряма лінія). Дані були отримані від досліджуваного з алкогольним підвищенням рівня трансаміназ. Існує дуже хороша (лінійна) кореляція між двома прямими зі значеннями r> 0,85. Дві прямі проходять паралельно (p = 0,01). 45
54 Рис. 9. Залежність плазмової активності печінкового ферменту GGT від сироваткового заліза. Концентрація заліза в сироватці крові під час лікування флеботомії у пацієнта з хронічним зловживанням алкоголем може бути знижена шляхом флеботомії з початкового значення 190 мкг/дл до значень у нижчих межах норми. Гіперболічну криву визначали на основі вихідних даних за допомогою програмного забезпечення призми GraphPad. Рис. 10. Кумулятивне уявлення про вплив кровопускання на зниження гематокриту на сироватковий феритин () та на активність GPT (). Ці значення були зібрані з даних, що ведуть до рис. 6, і статистично зведені у вигляді кривих. 46
62 CH 3 Рис. 11. Структурна формула епімеру урсодезоксихолевої кислоти (УДК), що використовується тут. Властивості: Урсодезоксихолева кислота (УДК) - це біла до жовтувата кристалічна речовина. Він містить% 3-α-7-β-дигідрокси-5-β-холан-24-кислоти (C 24, H40; O4) на основі висушеної речовини. Молекулярна вага: 392,6. Розчинний у метанолі, етанолі та оцтовій кислоті. Практично не розчиняється у воді. pk a значення 5. Урсодезоксихлорна кислота відносно нечутлива до впливу кисню, світла, вологи та високих температур. 5.8 Інші механізми дії УДК На додаток до здатності урсодезоксихолевої кислоти знижувати рівень ферритину в сироватці крові у пацієнтів з НАСГ, що було вперше показано в цій роботі, для УДК обговорюються різні інші механізми дії, які можуть сприятливо впливати на симптоми НАСГ. Сюди входять антиоксидантний ефект, антифібротичний ефект, протизапальний ефект та стимулюючий ефект на регенерацію клітин печінки (табл. 7). Також обговорюється терапевтично значущий вплив УДК на ферменти печінкового ліпідного обміну із зниженням рівня холестерину в сироватці крові. Таблиця 7: Огляд можливих механізмів дії урсодезоксихолевої кислоти (УДК). Протизапальний вазоактив 54
71 Схема 1. Патофізіологічні процеси під час генезу НАСГ та його прогресування до цирозу печінки. (пор. Фінч та Хьюберс, с. 91) 5.18 Порівняння НАСГ та гемохроматозу Терапія кровопускання при гемохроматозі Найважливішим заходом у лікуванні ГГ є виведення надлишку та токсичного заліза з організму. Це досягається легко і недорого завдяки кровопускання. Іноді цю терапію доводиться проводити протягом усього життя. Знаючи значення гематокриту та об’єм крові, яку можна взяти, втрата заліза в перевантаженому залізом тілі, спричинена флеботомією, може бути дуже точно збалансована Кровопускання та параметри метаболізму заліза У самому організмі успіх флеботомії фіксується параметрами метаболізму заліза. На додаток до простого значення гематокриту, визначення сироваткового заліза, сироваткового трансферину та феритину в сироватці крові використовується для контролю 63
76 Рис. 12. Схематичне зображення внутрішнього метаболізму заліза, включаючи появу низькомолекулярного каталітично активного заліза (залізо при транзиті). Цьому можна протидіяти специфічними хелатируючими агентами для тривалентного заліза, такими як DFO. Під час цієї реакції утворюється ферріоксамін (ФО). Якщо гепатоцити потрапляють під дію заліза, FO виводиться з калом. Хелатоване залізо з ретикулоендотеліальної системи, навпаки, з’являється в сечі. Цей тест дозволяє частково видалити каталітично активне залізо, що утворюється в гепатоцитах, з відповідною тривалістю терапії. Однак кровопускання призводить до успіху швидше. Якщо є запалення, ретикулоендотеліальна (РЕ) система вивільняє менше заліза в молекулу трансферину в плазмі (РЕ-блок при інфекційній анемії). Якщо запалення триває, це може спричинити легке перевантаження залізом системи РЕ. Однак цей факт не має токсичної природи і, отже, суттєво відрізняється від перевантаження залізом гепатоцитів. Після припинення запалення блок РЕ швидко піднімається. (пор. Зяблик та ін. стор. 91) 68
77 Рис. 13. Структура ферріоксаміну (ФО) у площинному поданні. 14. Характеристика залізозв’язуючих ароматичних сполук. а) Аналоги 2,3-дигіроксибензойної кислоти. Вони мають здатність зв’язувати тривалентне залізо. Утворені комплекси часто мають насичений синій колір і використовувались для виготовлення чорнила. Важливими структурними особливостями зв'язування заліза є гідроксильна та корбоксильна групи, які можуть стабільно зв'язувати тривалентне залізо у формі кільцеподібних хелатних комплексів. 69