PDF 47
Короткий опис
1 1 47. Рак товстої кишки - епідеміологія - природний анамнез - TNM та гістопатологічна класифікація, - симптоматика, -.
Опис
епідеміологія природна історія TNM та гістопатологічна класифікація, симптоматика, діагностика еволюція терапевтичне показання основні комбінації хіміотерапії
Ні Ні Ні Ні Ні N1 N1 N2 Будь-які N
Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1
5-річна виживаність (%) Модифікований Астлер-Коллер - 100 A 93,2 B1 B2 84,7 B3 72,2 C1 83,4-59,8 C2/C3 64,1-42,0 C1/C2/C3 44,3-27,3 D 8,1
* Стадія Герцогів B складається з 2 прогностичних підгруп: кращої (T3NoMo) та менш сприятливої (T4NoMo)
Таблиця 1. Класифікація TNM 2002 р
TNM Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3-4 N1 M0 T1-4 N2 M0 Будь-який T будь N M1
Етап 0 I I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV
Розширення Карцинома in situ Слизова або підслизова оболонка Muscularis propria Субсерозна/небезпечна тканина Перфорація вісцеральної очеревини або інвазія інших органів ≤3 ggl вторглися ≤3 ggl вторглися ≥4 ggl вторглися віддалені метастази
ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ЛОКО-РЕГІОНАЛЬНЕ ЛІКУВАННЯ: ХІРУРГІЯ
Хірургічне втручання - основний терапевтичний спосіб лікування раку товстої кишки. • Радикальність хірургічного втручання передбачає широке висічення сегмента кишечника, ураженого пухлиною, та сегмента лімфодренажу; отримання проксимальних, дистальних та бічних вільних країв має першорядне значення. Резектабельність раку товстої кишки перевищує 90%, лише 2-7% випадків неможливі. Періопераційна смертність коливається в межах 3-10%, перевищуючи 15% лише при черевно-тазовій резекції.
• Тип оперативного втручання обумовлений місцем розташування, розмірами, поширенням пухлини та загальним станом пацієнта і може складатися з колектомії (праворуч/поперечно/проміжно/ліворуч) або резекції сигмовидної кишки. • Кількість резектованих лімфатичних вузлів та їх гістологічне дослідження дуже важливі для точного встановлення стадії. • Паліативна хірургія (при таких симптомах, як гостра обструкція або стійка кровотеча) включає колостому або навіть резекцію метастатичного захворювання. Печінкова метастазектомія пов’язана зі смертністю 10 см), наявністю множинних метастазів або значеннями CEA> 200 мг/мл [10].
ЛОКО-РЕГІОНАЛЬНЕ ЛІКУВАННЯ: РАДІОТЕРАПІЯ
Немає даних із рандомізованих досліджень на підтримку використання променевої терапії (РТ) при лікуванні раку товстої кишки. • Післяопераційна РТ (DT 45 Гр, 1,8 Гр/добу) тестується у пацієнтів із ризиком рецидиву: ♦ на стадії B 3 - з розширенням на всю стінку кольок, з адгезією або інвазією сусідніх структур і негативних гангліїв ♦ на стадії C 3 - як на стадії B 3, але з позитивними регіонарними лімфатичними вузлами ♦ у разі суперінфікованих або свищевих пухлин ♦ у разі залишкового захворювання після неповного висічення [1]
У цих підгрупах пацієнтів РТ може покращити місцевий контроль та виживання без захворювань. Поєднання хіміотерапії (5-фторурацил з фолієвою кислотою) є спробою поліпшити терапевтичні результати. СИСТЕМНЕ ЛІКУВАННЯ: ХІМІОТЕРАПІЯ
Ад'ювантна хіміотерапія Лікування раку товстої кишки досягло значного прогресу за останні 10-15 років. На основі поточних досліджень можна зробити наступні висновки щодо ад’ювантної хіміотерапії (ХТ): • Ад’ювантна ХТН протягом 6 місяців на ІІІ стадії (Герцоги С) знижує частоту рецидивів (63% проти 58%) та покращує ризик смерті при 25-30%, а абсолютне виживання на 10-15%. Будь-який із застосованих режимів забезпечує еквівалентні результати. • Значення ад'юванту ІІ стадії II (Dukes B) ще не визначено; цей варіант можна розумно запропонувати молодим, поінформованим пацієнтам з характеристиками високого ризику: C.
♦ добре встановлені - початок оклюзії кишечника - перфорація кишкової стінки - адгезія пухлини ♦ менш певна - менш диференційовані пухлини - венозна/лімфатична/периневральна інвазія - збільшення передопераційних значень AFP [10]
• Рекомендованим лікуванням у цих випадках було б 5-FU/AF (добре переноситься, з мінімальними побічними ефектами), але терапевтична користь низька (поліпшення виживання на 3-4%) • Поєднання 5-FU з левамізолом наразі має історичне значення (досягає зниження рівня рецидивів на 41% та загальної смертності на 33%) [11,12].
• Введення 5-ФУ з фолієвою кислотою (лейковорин, ФП) протягом 6 місяців еквівалентно введенню протягом 12 місяців. • Комбінація 5-FU з низькими дозами AF (20 мг/м2) еквівалентна призначенню високих доз (200-500 mg/m2) AF. • Не існує відмінностей між прийнятими в даний час схемами ад'ювантів: введення 5-FU у 1-5-й день, 6 циклів кожні 4-5 тижнів із низькою дозою ФП порівняно з введенням 5-FU щотижня x 6, 4 цикли кожен 8 тижнів з високою дозою ФП. Профіль токсичності цих схем різниться (мієлосупресія та мукозит у ротовій порожнині частіше зустрічаються у клінічному протоколі Мейо, тоді як діарея важча щотижня) (таблиця 10). • Нові цитостатики, активні при запущеному раку товстої кишки (оксаліплатин, іринотекан, тегафур [UFT], капецитабін), ймовірно, матимуть значення як допоміжна терапія, але це ще не доведено в клінічних випробуваннях [13].
♦ Оксаліплатин приносить абсолютну вигоду від ризику 4% за рахунок оборотної неврологічної токсичності. ♦ Іринотекан покращує інтервал виживання без захворювань (DFS) при раку товстої кишки ІІІ стадії. У ад'юванті капецитабін не призводить до гірших результатів порівняно з низькими дозами 5-FU/AF, стаючи альтернативою у пацієнтів, які, ймовірно, не переносять 5-FU, AF і оксаліплатин. ♦ Комбінація іринотекану, 5-фторурацилу, лейковорину (ІФЛ), що застосовується пацієнтам із ад’ювантом із раком товстої кишки ІІІ стадії, не покращує загальну виживаність (ОС) та виживання без захворювань (ДФС), але підвищує токсичність (включаючи летальну) порівняно з лікуванням ад'ювант з 5-FU/AF (CALGB 89803 - рандомізоване дослідження фази III, 1264 пацієнти - продемонстрував, що прогрес у метастатичному раці не обов'язково виявляється при ад'ювантній терапії).
Таблиця 10. АДЖУМЕНТАЦІЙНІ ПРОТОКОЛИ CHT ПРИ РАКУ КОЛОНИ КОЛІНИ МЕЙО (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989) Фолінова кислота 20 мг/м2 IV. (болюсно, 10´ до 5-ФУ) 5-фторурацил 425 мг/м2/добу внутрішньовенно (болюсно) Повторювати кожні 4 тижні (6 циклів).
Розуелл Парк (Wolmark N et al., J Clin Oncol 1993) Фолієва кислота 500 мг/м² IV. (2 години інфузії) 5-фторурацил 500 мг/м2 внутрішньовенно (болюсно 1 год, після АФ) Повторювати кожні 8 тижнів (4 цикли).
днів 1,8,15,22,29,36 днів 1,8,15,22,29,36
FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005) Фолінова кислота 500 мг/м2 IV. 5-фторурацил 500 мг/м2 внутрішньовенно (болюсно) 2 оксаліплатин 85 мг/м в/в Повторювати кожні 8 тижнів (3 цикли).
днів 1,8,15,22,29,36 днів 1,8,15,22,29,36 днів 1,15,29
Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005) Капецитабін 1250 мг/м2 х 2/день П.О. Повторювати кожні 3 тижні (8 циклів).
FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004) Оксаліплатин 85 мг/м2 внутрішньовенно (інфузія 2 години) Фолієва кислота 200 мг/м2 внутрішньовенно (одночасно з оксаліплатином) 2 5-фторурацил 400 мг/м (болюс 2-4 ') 600 мг/м2 внутрішньовенно (інфузія 22 год.) Повторювати кожні 2 тижні (12 циклів).
день 1 день 1 день 1-2 дні 1-2
Ад'ювантна локорегіональна хіміотерапія • Внутрішньопухлинне введення 5-FU не виявилося особливо ефективним • 5-FU можна вводити внутрішньопортально D.
♦ Тейлор та ін. (1985) повідомили про значне зменшення кількості метастазів у печінку та збільшення виживання після безперервної портальної інфузії 5-FU (1 г/добу, 7 днів) (244 пацієнти). Ще 3 дослідження (> 1500 пацієнтів) не дали значних результатів [16].
поліпшення виживання; вторинна токсичність є значною і може порушити паліативні цілі лікування. ♦ Комбінація 5-FU, ФП, іринотекану призводить до РР 35-45%, 7-місячної виживаності без прогресування, і було показано, що вона покращує загальну виживаність (лише у дослідженнях фази II), з вираженою токсичністю (діарея IV ступеня та нейтропенія).
Таблиця 11. В даний час РЕКОМЕНДОВАНІ ПРОТОКОЛИ ХІМОТЕРАПІЇ У МЕТАСТАТИЧНОМ РКС Фолієва кислота Gramont 200 мг/м² 5-FU 400 мг/м² 5-FU 600 мг/м² Повторювати кожні 2 тижні.
І.В. (інфузія 2 години) І.В. (болюсно) І.В. (інфузія 46 год)
дні 1,2 дні 1-2 дні 1-2
Збільшення RR (32,6 проти 14,4%), довший DFS (27,6 місяця проти 14,4 місяця), але незмінна ОС порівняно з 5-FU.
Парк Розуелла (див. Таблицю 10) Дається доти, доки хвороба не прогресує або токсичність не стане нестерпною. Клініка Майо (див. Таблицю 10) Призначати як ад'ювант або з дозами 5-FU 370 мг/м2/тиждень внутрішньовенно, протягом 30 тижнів. 5-FU монотерапія (безперервна інфузія) 5-FU 750 мг/м2 внутрішньовенно (безперервна інфузія) 5-FU 2600 мг/м2 внутрішньовенно (безперервна інфузія 24 години) або 5-FU 50-300 мг/м2 внутрішньовенно (безперервна інфузія 24 години)
дні 1-7,22-29,34-41. або днів 1,8,15,22,29.
Монотерапія іринотеканом Іринотекан 125 мг/м2 Повторювати кожні 6 тижнів.
IFL (Saltz) Іринотекан 125 мг/м2 Лейковорин 20 мг/м² 5-FU 400-500 мг/м² Повторювати кожні 6-8 тижнів.
І.В. (настій 90´) І.В. (болюсно) І.В. (Болюсно)
днів 1,8,15,22 (, 29,36) днів 1,8,15,22 (, 29,36) днів 1,8,15,22 (, 29,36)
* Його вводять безперервно до появи ознак токсичності (мукозит, еритродисестезія, діарея) або протягом 4 тижнів з наступною тижневою перервою.
Збільшення RR (49% проти 31%), більша медіана виживання (7,0 проти 4,3 місяців), довша ОС (17,4 проти 14,1 місяця) порівняно з 5-FU/AF.
FOLFIRI Іринотекан Лейковорин 5-ФУ
180 мг/м2 200 мг/м2 400 мг/м2 2400-3000 мг/м2 Повторювати кожні 2 тижні. FOLFOX4 Оксаліплатин
І.В. (настій 90´) І.В. (інфузія 2 год) І.В. (болюсно) І.В. (безперервна інфузія 46 год)
день 1 день 1 день 1 день 1-2
200 мг/м в/в (інфузія 120´) днів 1-2 400 мг/м2 внутрішньовенно (болюсно) 1-2 дні, потім 600 мг/м2 внутрішньовенно (безперервна інфузія 22 год.) дні 1-2 Повторювати кожні 2 тижні. * Лейковорин можна вводити одночасно з оксаліплатином, але через несумісність останнього з фізіологічним розчином, обидва вони будуть поєднані в 5% сироватці глюкози.
FOLFOX6 Оксаліплатин Лейковорин 5-ФУ
100 мг/м2 400 мг/м2 400 мг/м2 2400-3000 мг/м2 Повторювати кожні 2 тижні.
І.В. (інфузія 2 год) І.В. (інфузія 2 год) І.В. (болюсно) І.В. (інфузія 46 год)
день 1 день 1 день 1 день 1-2
Капецитабін монотерапія Капецитабін 2000-2500 мг/м² П.О. (2 дози/день) Повторювати кожні 3 тижні.
CAPOX (XELOX) Оксаліплатин 130 мг/м² Капецитабін 2000 мг/м2 Повторювати кожні 3 тижні.
UFT + AF UFT * 100 мг/м2 Фолінова кислота 30 мг/м2 Повторювати кожні 5 тижнів.
П.О. (3 дози/день) P.O. (3 торгові точки/день)
Менші дози переважні через наявну вторинну токсичність (еритродисестезія та мукозит), хоча і обмежену.
* Доза UFT стосується компонента тегафур (D макс. 600 мг/добу).
IROX Оксаліплатин 85 мг/м2 внутрішньовенно (інфузія 2 години) Іринотекан 80 (200 мг)/м2 внутрішньовенно (інфузія 30) Повторювати кожні 4 тижні (за допомогою G-CSF).
AIO Іринотекан 80-100 мг/м2 Лейковорин 500 мг/м² 5-ФУ 2300 мг/м2 Повторювати кожні 6-8 тижнів.
І.В. (настій 90´) І.В. (інфузія 2 год) І.В. (Цілодобова інфузія)
днів 1,8,15,22 (, 29,36) днів 1,8,15,22 (, 29,36) днів 1,8,15,22 (, 29,36)
І.В. (інфузія 2 год) І.В. (інфузія 2 год) І.В. (болюсно) І.В. (інфузія 22 год)
день 1 день 1-2 дні 1-2 дні 1-2
Douillard Irinotecan Leucovorin 5-FU
180 мг/м2 200 мг/м2 400 мг/м2 600 мг/м2 Повторювати кожні 2 тижні.
5-FU/LV + бевацизумаб Фолієва кислота 500 мг/м2 внутрішньовенно днів 1,8,15,22,29,36 5-фторурацил 500 мг/м2 внутрішньовенно (болюсно) дні 1,8,15,22,29,36 Бевацизумаб 5 мг/кг внутрішньовенно (90 'вливання) днів 1,15,29 Повторювати щотижня до 6 тижня, потім (з дня 43) кожні 2 тижні.
СИСТЕМНЕ ЛІКУВАННЯ: НОВІ ТЕРАПІЇ
В останні роки до терапевтичного арсеналу, що застосовується при раку товстої кишки, додалися нові «розумні» молекули; деякі з них вже виявились корисними при лікуванні метастатичного РКС. • Цетуксимаб - це химерне антитіло, націлене на рецептор епідермального фактора росту (EGFR), активне у метастатичних РКС, стійких до хіміотерапії іринотеканом.
♦ У першій лінії лікування нерандомізовані дослідження фази II показали перспективні результати, коли цетуксимаб поєднували з протоколами FOLFOX або FOLFIRI при пухлинах, що експресують EGFR. ♦ У США та Європі заплановано кілька великих досліджень для оцінки результатів застосування FOLFOX ± цетуксимабу в ад’юванті (покращення DFS на 3 роки у пацієнтів із радикально оперованою II-III стадією РКС) [14,15]. ♦ Цетуксимаб + іринотекан покращує виживаність порівняно з лише цетуксимабом у випадках метастатичного CCR, стійкого до іринотекану. Цетуксимаб + FOLFIRI покращує TTP та RR проти FOLFIRI у першій лінії лікування (дослідження CRYSTAL).
• Бевацизумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло, яке націлене на рецептор ендотеліального судинного фактора росту (VEGF), що є важливим для ангіогенезу. ♦ Рандомізовані дослідження продемонстрували збільшення ефективності, коли бевацизумаб поєднували з FOLFIRI та 5-FU/AF у першій лінії метастатичного лікування RCC та у FOLFOX у другій лінії. Тривають два великі дослідження з ад'ювантного лікування II-III РСС стадії, що містять бевацизумаб (NSABP C-08 та AVANT). ♦ Бевацизумаб у поєднанні з хіміотерапією покращує виживаність як за лінією I (з IFL або 5-FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), так і в лінії II лікування при метастатичному CCR (з FOLFOX [3200]).
Близько 60% пацієнтів з РКС мають запущене захворювання (переважно метастази в печінку), яке не лікується спричиняє медіану виживання 5-6 місяців [21]. П'ять агентів, які швидко додавали послідовно в терапевтичну панораму CCR (оксаліплатин, іринотекан, капецитабін, бевацизумаб, цетуксимаб), подвоїли медіану виживання при метастатичному CCR (10-20 місяців) порівняно з результатами, отриманими при Асоціація 5-FU/AF. Вибір лікування заснований на ефективності, токсичному профілі та уподобаннях пацієнта [23]. • Перший рядок оптимального лікування при метастатичному РКС в даний час базується на подвійній комбінації фторпіримідину з оксаліплатином або іринотеканом, яку слід поєднувати з бевацизумабом. Добре відомо, що після відмови режиму іринотекан + 5-ФУ в першому рядку
Лікування залежить від місця рецидиву. Терапевтичні варіанти включають [26]: • Хірургічна резекція місцевих рецидивів
• Хірургічна резекція ізольованих метастазів у печінку, легені, яєчники • Паліативна променева терапія • Паліативна хіміотерапія (фторпіримідини з біохімічною модуляцією, безперервні інфузії, пероральні фторпіримідини, нові цитостатики) • Біологічна терапія (лише в деяких клінічних дослідженнях 1. Бібліографія). 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
Розширений колоректальний рак: рекомендації ESMO щодо діагностики, лікування та моніторингу E. J. D. Van Cutsem1 & J. Oliveira2 Від робочої групи ESMO з терапевтичних рекомендацій * 1
Відділення травної онкології, Університетська лікарня Гастхуйсберг, Лювен, Бельгія; Служба медичної онкології, Португальський інститут онкології, Лісабон, Португалія
Аннали онкології 20 (Додаток 4): iv61 - iv63, 2009 doi: 10.1093/annonc/mdp130