Пероральна хіміотерапія при раку травлення; FMC-HGE

Хіміотерапія раку шлунково-кишкового тракту за останні роки перевернулася з-за появи нових молекул, які значно покращили результати. У той же час було проведено велику роботу щодо поліпшення якості життя пацієнтів, які лікуються паліативно хіміотерапією і час виживання яких залишається обмеженим. Найважливішим серед цих терапевтичних нововведень є поява пероральних форм хіміотерапії, отриманих із фторпіримідинів. Їх точне місце в терапевтичній стратегії невідомо, але повинно зростати.

пероральна

Місце оральної хіміотерапії в хіміотерапії метастазованого колоректального раку

»Хіміотерапія метастазів: які результати клінічних досліджень ?

На сьогодні проведено чотири великі рандомізовані клінічні дослідження, які порівнювали пероральну монохіміотерапію з хіміотерапією фолієвою кислотою типу 5FU при лікуванні метастазів із колоректального раку. На жаль, еталоном, використаним у цих чотирьох дослідженнях, була болюсна комбінація 5FU + фолієва кислота типу Clinic Mayo з причин "глобалізації" терапевтичних випробувань.

Капецитабін (Xeloda®, лабораторії Roche) - це проліки 5FU, які перетинають шлунково-кишковий тракт і які трансформуються в 5FU на клітинному рівні ферментом, який називається тимідин фосфорилаза, з переважною активацією в клітинах пухлини. Рекомендована доза становить 2500 мг/м2/день два з трьох тижнів, тобто на практиці для чоловіка вагою 70 кг розміром 1,75 м: 6 капсул вранці та ввечері; додавання фолієвої кислоти не є необхідним. Вже опубліковано два рандомізованих дослідження, що оцінюють цю молекулу. В американському дослідженні, яке включало 605 пацієнтів, результати були скоріше на користь використання капецитабіну, який дав 25% відповіді проти 15,5% (p = 0,005). Виживання без прогресування та медіана виживання були однаковими в обох групах порядку 13 місяців [1]. У європейському дослідженні брали участь 602 пацієнти, частота відповіді становила 19% для капецитабіну проти 15% для фолієвої кислоти 5FU. Не було різниці у виживаності без прогресування та загальній виживаності. Знову ж таки, медіана виживання становила близько 13 місяців. Різниця спостерігалася головним чином з точки зору токсичності, капецитабін був менш ускладнений мукозитом, алопецією, а з іншого боку привів до синдрому більше руки-стопи [2].

»Яку пероральну хіміотерапію вибрати ?

Очевидно, що механізми дії двох доступних молекул, хоча і базуються на тривалій хіміотерапії 5FU, різні. Методи призначення також різні, як і профілі токсичності.
Основною токсичністю капецитабіну є синдром кисті-стопи, основною токсичністю UFT є діарея, при цьому сильна діарея спостерігається у 18% пацієнтів у європейському дослідженні.

За цих умов необхідно довіряти своїм звичкам призначення та використовувати одну або іншу з молекул відповідно до вашого практичного досвіду. На сьогоднішній день не існує прямого порівняння між двома молекулами.

»Чи слід застосовувати оральну монохіміотерапію в першій лінії? ?

Це питання не може бути вирішене аналізом рандомізованих досліджень, опублікованих на сьогодні, оскільки порівняння LV5FU2 та пероральної хіміотерапії не проводилось.

Окрім того, із дедалі більшою кількістю пацієнтів, які отримують комбіновану хіміотерапію, роль монохіміотерапії стає все більш обмеженою.
Тому можна запропонувати, щоб пероральна монохіміотерапія була зарезервована для конкретних профілів пацієнтів, таких як пацієнти з дисемінованим захворюванням, очевидно нерезектабельним, які, у всіх випадках, можуть отримати користь лише від хіміотерапії з суто паліативною метою. Послідовне використання дедалі агресивніших методів лікування виглядає виправданим у цьому контексті. Інший профіль пацієнтів, які можуть одразу отримати оральну монохіміотерапію, відповідає втомленим або літнім пацієнтам, які відмовляються від важкої внутрішньовенної хіміотерапії.

Крім того, пероральні монохіміотерапії можуть відігравати значне місце на 2-й або 3-й лінії, або після хорошої ефективності комбінованої хіміотерапії, яка втомила пацієнта та як підтримка, або на 3-й або 4-й лінії, коли попередні методи лікування не могли еквівалент того, що 5FU робив раніше при безперервній інфузії.

Місце оральної хіміотерапії в ад'ювантній хіміотерапії колоректального раку

Перспективи оральної хіміотерапії при колоректальному раку

На додаток до місця в ад'ювантній монохіміотерапії, перспективами пероральної хіміотерапії є комбінації з новими молекулами оксаліплатину та іринотекану. Цілком можливо поєднати капецитабін та оксаліплатин, даючи 130 мг/м2 оксаліплатину кожні 3 тижні та звичайні дози капецитабіну від D1 до D15. Випробування фази II показало цікаві результати з точки зору відповіді з приблизно 45% об’єктивних відповідей [7]. Також можливе поєднання капецитабіну та іринотекану, UFT та оксаліплатину, UFT та іринотекану. Також є велика надія на використання цих пероральних хіміотерапій, близьких до безперервних інфузій 5FU з променевою терапією. На останньому конгресі американських онкологів були представлені випробування, що поєднують UFT-променеву терапію та радіотерапію капецитабіном, результати яких можна накласти на комбіновану радіотерапію безперервної інфузії 5FU. Щодо комбінації UFT, фолієвої кислоти та променевої терапії у дозі 45 Гр, іспанська команда виявила у 70 оперованих пацієнтів 9% повних патологічних реакцій та 57% пухлин у зниженні [8]. Вже проводяться випробування, що поєднують капецитабін оксаліплатин та радіотерапію.

Місце пероральних аналогів 5FU в інших пухлинах

Серед пухлин шлунково-кишкового тракту, крім раку товстої кишки, саме при лікуванні пухлин шлунку пероральні аналоги 5FU, швидше за все, знаходять найвище значення. Метою цих пероральних аналогів щодо метастатичних фаз буде заміна безперервної інфузії 5FU, що використовується у золотому стандарті Великобританії ECF. Цей протокол, який поєднує безперервну інфузію 5FU без зупинки протягом 21 тижня та епіадріаміцин + цисплатин кожні 3 тижні, перевершує FAMTX, старий контрольний протокол при цій патології. Європейське розповсюдження цього протоколу було уповільнено обмеженням, яке представляє тривала безперервна інфузія 5FU.

Оцінювали комбінацію ЕКЮ (епірубіцин, цисплатин та перорально UFT від 200 до 600 мг/м2/добу + фолінова кислота), рекомендована доза UFT становила 265 мг/м2 на добу, що спричиняло протокол ЕКЮ із відсотком відповіді близьким до ECF [9]. Той же тип підходу був проведений з капецитабіном, що спричинило протокол ECC.

Крім того, в ад'ювантній ситуації іспанці показали в двох рандомізованих дослідженнях, що оральні аналоги 5FU можуть представляти інтерес. Перша з цих публікацій датується 1998 р. Команда з GRAU та ін. [10] рандомізовано 85 пацієнтів, які отримували хіміотерапію лише мітоміцином або UFT + мітоміцином С. П'ятирічна виживаність була вищою в комбінованій групі - 67% проти 44%. Інша іспанська команда [11] рандомізувала 148 пацієнтів з раком шлунка ІІІ стадії, щоб вони отримували мітоміцин С у поєднанні з UFT протягом трьох місяців або проходили лише операцію. 5-річна виживаність становила 56% у групі, яка отримувала лікування, проти 51% у контрольній групі. Перевагою цих процедур є їх безпека. Поки що зарано вважати їх стандартними методами лікування.

Висновок

Оральні аналоги 5FU, як очікується, знайдуть велике місце в лікуванні раку травлення в цілому і поступово витіснять важливу частину показань до 5FU.
В даний час не існує рандомізованих досліджень, особливо щодо метастатичного колоректального раку, які б показали, що ці пероральні аналоги ідентичні з точки зору ефективності та безпеки LV5FU2. Тим не менше, з'являються ознаки підгруп: пацієнти з кількома місцями вторгнення, і особливо мало хірургічної надії. Ще багато чого потрібно зробити в області комбінацій з оксаліплатином та іринотеканом та в ад’ювантній ситуації.

Серед інших видів раку травлення, цілком ймовірно, що ці оральні аналоги швидко витіснять безперервні інфузії 5FU, що використовуються для лікування метастатичного раку шлунка.

  • 1. HOFF PM, ANSARI R, BATIST G, COX J, KOCHA W, KUPERMINC M et al. - Порівняння перорального капецитабіну та внутрішньовенного введення фторурацилу та лейковорину як першої лінії лікування у 605 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком: результати рандомізованого дослідження III фази. J Clin Oncol 2001; 19: 2282-2292.
  • 2. VAN CUTSEM E, TWELVES C, CASSIDY J, ALLMAN D, BAJETTA E, BOYER M et al. - Пероральний капецитабін у порівнянні з внутрішньовенним введенням фторурацилу плюс лейковорин у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком: результати великого дослідження III фази. J Clin Oncol 2001; 19: 4097-4106.
  • 3. PAZDUR R, DOUILLARD JY, SKILLINGS JR, EISENBERG PD, DAVIDSON N, HARPER P et al. - Багатоцентрове дослідження фази III 5-фторурацилу (5-FU) або UFT у комбінації з лейковорином (LV) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 263а.
  • 4. CARMICHAEL J, POPIELA T, RADSTONE S, FALK S, FEY M, OZA A et al. - рандомізоване порівняльне дослідження ORZEL (пероральний урацил/тегафур (UFT) плюс лейковорин (LV)) проти парентерального 5-фторурацилу (5-FU) плюс LV у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 264а.
  • 5. SAKAMOTO J, HAMADA C, KODAIRA S, NAKAZATO H, OHASHI Y. - Ад'ювантна терапія пероральними фторпіримідинами як основними хіміотерапевтичними засобами після лікувальної резекції раку прямої кишки: мета-аналіз даних окремих пацієнтів рандомізованих досліджень. Jpn J Clin Oncol 1999; 29: 78-86.
  • 6. СМІТ РЕ, ЛЕМБЕРСЬКИЙ до н. Е., WIEAND HS, COLANGELO L, MAMOUNAS EP. - UFT/лейковорин проти 5-FU/лейковорин при раку товстої кишки. Онкологія (Хантінгт) 2000; 14 (10 додатків 9): 24-27.
  • 7. BORNER MM, MUELLER S, ROTH A, HONEGGER H, MORANT R, WERNLI M et al. - Дослідження фази II капецитабіну (CAP) + оксаліплатину (OXA) при лікуванні першої та другої ліній запущеного або метастатичного колоректального раку (ACC). Proc Am Soc Clin Onc 2001; 20: 137а.
  • 8. FERNANDEZ-MARTOS C, APARICIO J, BOSON C, TORREGROSA D, CAMPOS J, VICENT J et al. - Доопераційна променева терапія (ПТ) пероральним урацилом і тегафуром (УФТ) та супутнє опромінення (РТ) при оперативному раку прямої кишки (РК). Попередні результати багатоцентрового дослідження фази II. Proc Am Soc Clin Onc 2001; 20: 148а.
  • 9. SEYMOUR MT, DENT JT, PAPAMICHAEL D, CRESSWELL HE, WILSON G. - Епірубіцин (E), цисплатин (C) та перорально UFT (U): активний та зручний режим лікування раку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Proc Am Soc Clin Onc 1998; 17: 259а.
  • 10. GRAU JJ, ESTAPE J, FUSTER J, FILELLA X, VISA J, TERES J. - Рандомізоване дослідження ад’ювантної хіміотерапії ітоміцином та фторафуром у порівнянні з окремим мітоміцином при резекованому місцево-поширеному раку шлунка. J Clin Oncol 1998; 16: 1036-1039.
  • 11. CIRERA L, BALIL A, BATISTE-ALENTORN E, TUSQUETS I, CARDONA T, ARCUSA A et al. - Рандомізоване клінічне випробування ад’юванта Мітоміцин плюс тегафур у пацієнтів з резекованим раком шлунка III стадії. J Clin Oncol 1999; 17: 3810-3815.

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія