Порушення метаболізму ліпідів, які контролюють рівень жиру під контролем форуму PTA
За Вереною Арзбах/Високі показники ліпідів у крові не викликають болю, не погіршують якість життя і тому залишаються невизначеними протягом тривалого часу. Проте вони надзвичайно небезпечні: гіперліпідемія відповідає за зміцнення артерій (артеріосклероз) і, отже, важливий фактор ризику серцевих нападів або інсультів, двох найпоширеніших причин смерті в Німеччині. Багато гіполіпідемічних препаратів вже доступні для терапії, але вчені все ще працюють над речовинами з новими механізмами дії.
Ліпіди в організмі незамінні: тригліцериди, серед іншого, виконують завдання постачання та зберігання енергії, наприклад, холестерин є важливим будівельним елементом клітинних мембран і попередником деяких гормонів. Частина жирів організм може виробляти сам, тоді як інші він повинен надходити через їжу. Оскільки тригліцериди, холестерин і жирні кислоти не розчиняються у воді, вони транспортуються «упакованими» в плазму крові в ліпідно-білкових комплексах. Ці ліпопротеїни поділяються за різною щільністю на хіломікрони, ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), які несуть так званий "поганий холестерин", і ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ, "хороший холестерин").
"width =" 530 "height =" 340 "/>
При всьому захопленні грилем: хрустких салатів не повинно бракувати.
ЛПНЩ приносить холестерин та інші жиророзчинні речовини до клітин, куди вони потрапляють через спеціальний рецептор ЛПНЩ. Надлишок часток ЛПНЩ знову поглинається печінкою або макрофагами. Якщо макрофаги перевантажені ЛПНЩ, вони осідають у частково пошкоджених ділянках стінок судин і утворюють там пінопластові клітини та бляшки. Це в кінцевому підсумку призводить до запальних змін і звужень, до атеросклерозу (див. Графіку).
Якщо порушується ліпідний обмін, пропорції окремих ліпопротеїдів у крові змінюються. Наприклад, у деяких пацієнтів високий рівень холестерину (гіперхолестеринемія), у інших - тригліцериди (гіпертригліцеридемія). Лікарі часто виявляють змішані форми, при яких обидві фракції ліпідів перевищують нормальні показники. Теоретично також можна розрізнити первинні та вторинні форми порушень ліпідного обміну, але на практиці часто їх важко розрізнити. До основних розладів належать, наприклад, сімейна гіперхолестеринемія (ФГ), яка успадковується або спричинена мутацією генів. У пацієнтів із ЗГ рецептор ЛПНЩ є дефектним через генетичний дефект. Це означає, що організм не може поглинати холестерин ЛПНЩ у клітини або лише незначною мірою. Значення холестерину в крові у пацієнтів надзвичайно високі і перевищують 290 мг/дл (ЛПНЩ> 190 мг/дл). Як наслідок, ризик серцево-судинних захворювань також дуже високий. При рідкісній гомозиготній формі FH кровоносні судини пацієнтів у підлітковому віці стягуються настільки сильно, що вони страждають на інфаркти або інсульти.
Більшість порушень жирового обміну (також) обумовлені дієтою або способом життя. Лікарі говорять про вторинну форму, якщо, наприклад, дієта з надмірним вмістом жиру, надмірною вагою або основне захворювання, таке як цукровий діабет або панкреатит, відповідальні за порушення. В індустріальних країнах вважається, що більше половини людей старше 40 років мають високий рівень холестерину. При більш уважному огляді окремих фракцій концентрація ЛПНЩ часто підвищується, а концентрація ЛПВЩ знижується. Це часто пов'язано з інсулінорезистентністю як частиною метаболічного синдрому. У багатьох людей з ожирінням та хворих на цукровий діабет частинки ЛПНЩ знаходяться в менш щільній формі, що видається особливо небезпечним.
"width =" 235 "height =" 224 "/>
Макрофаги, перевантажені ЛПНЩ, осідають у раніше пошкоджених ділянках стінок судин і утворюють там пінопластові клітини та бляшки. Це в кінцевому підсумку призводить до запальних змін та атеросклерозу.
Графіка: Матіас Вощина
Тим часом численні клінічні дослідження показали, що гіперхолестеринемія значно скорочує тривалість життя. Незалежно від інших факторів ризику, високі значення ЛПНЩ пов'язані з серцево-судинними подіями. HDL, навпаки, який транспортує надлишок холестерину назад до печінки, має захисну, протизапальну та антиоксидантну дію. Однак чи впливають рівні тригліцеридів, які в природі коливаються набагато сильніше, на серцево-судинний ризик, достеменно не з’ясовано.
Якщо ви хочете зменшити ризик серцевого нападу або інсульту, вам слід стежити за низьким рівнем ЛПНЩ у крові та вищими значеннями ЛПВЩ. Але як постраждалі можуть позитивно вплинути на рівень ліпідів у крові? Як це часто буває, основою будь-якої терапії є здоровий спосіб життя: кинути палити, знизити занадто високі показники артеріального тиску, багато рухатися і досягти нормальної ваги. Це також рекомендації терапії Комісії з лікарських засобів Німецької медичної асоціації (AkdÄ). Здоровий спосіб життя особливо важливий для пацієнтів, які крім гіперліпідемії страждають на цукровий діабет 2 типу, оскільки обидва метаболічні порушення разом подвоюють ризик серцево-судинних захворювань у порівнянні з нецукровими діабетиками.
У своїх рекомендаціях щодо терапії експерти AkdÄ рекомендують дієту з високим вмістом клітковини та жиру з низьким вмістом насичених жирних кислот, трансжирів та холестерину (див. Також таблицю). Ненасичені та омега-3 жирні кислоти, які в основному містяться в морській рибі, цільнозернових продуктах, рослинних оліях та горіхах, корисні для здоров’я, а тому рекомендуються у більших кількостях. За словами AkdÄ, додатковий прийом вітамінів та антиоксидантів не має переваг і, можливо, може навіть нашкодити. Також незрозуміло, чи так звана функціональна їжа - продукти, збагачені певними речовинами (наприклад, маргарин зі стеринами) - позитивно впливає на рівень ліпідів у крові. Поки що, за даними AkdÄ, немає доступних значущих досліджень.
Харчові рекомендації лікарської комісії німецької медичної професії (AkdÄ)
| Загальний жир | 30 г на добу | Овочі, фрукти, цільнозернові продукти, крупи |
Чи достатньо пацієнту змінити свій раціон харчування, чи краще приймати ліпідознижуючі препарати, лікар оцінює на основі загального серцево-судинного ризику пацієнта. Фармакотерапія завжди показана, коли кровоносні судини пацієнта вже є атеросклеротичними.
Перший рядок медикаментозної терапії гіперліпідемії - це статини. Це єдині препарати, які, як було показано, знижують серцево-судинну захворюваність та смертність. Активні інгредієнти інгібують фермент HMG-CoA-редуктазу і, отже, власний синтез холестерину в організмі. Через передбачуваний "дефіцит холестерину" клітини печінки виробляють більше рецепторів ЛПНЩ, щоб мати змогу поглинати більше холестерину ЛПНЩ з крові. В результаті концентрація ЛПНЩ у крові падає до 40 відсотків. Одночасно підвищується рівень холестерину ЛПВЩ і зменшується концентрація тригліцеридів. Крім того, вважається, що статини мають інші механізми дії, оскільки вони, серед іншого, позитивно впливають на запальні реакції та параметри згортання крові.
Різні препарати із групи статинів відрізняються своїми хімічними, фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями. Їх ефективність порівнянна, і в стандартному дозуванні активні інгредієнти зазвичай також мають подібний потенціал для побічних ефектів. Як правило, пацієнти добре переносять терапію статинами, іноді виникають незначні несприятливі ефекти, такі як шлунково-кишкові скарги, головні болі або розлади сну. Дуже рідкісним, але потенційно серйозним побічним ефектом статинів є міопатія, м’язовий розлад, який може призвести до руйнування поперечно-смугастих м’язових волокон (рабдоміоліз).
"width =" 260 "height =" 179 "/>
Хороші жири, погані жири
Ризик рабдоміолізу також підвищується, якщо пацієнти старші 70 років або якщо у них порушена функція нирок, а також у пацієнтів з гіпотиреозом, захворюваннями печінки або зловживанням алкоголем. Взаємодія з іншими активними речовинами може також відбуватися через ферменти CYP3A4 та призвести до міопатій (див. Таблицю). Важлива інформація для пацієнтів: Під час терапії не можна пити грейпфрутовий сік. Згідно з мета-аналізом, терапія статинами також суттєво збільшує ризик розвитку цукрового діабету.
У більшості пацієнтів стандартне дозування відповідного статину вже досягає бажаного терапевтичного ефекту. Якщо зниження рівня ліпідів у крові недостатньо, лікар може збільшити дозу. Якщо серцево-судинний ризик у пацієнта дуже високий, лікар може поєднувати статини з другою діючою речовиною. Але: для всіх інших гіполіпідемічних активних інгредієнтів немає чітких доказів того, що вони знижують серцево-судинний ризик і, насамперед, смертність. Тому їх застосовують лише як доповнення до терапії статинами або коли введення статинів протипоказане або пацієнт не може переносити статини.
Лікарські речовини з групи аніонітів - це нерассасывающиеся полімери. Вони зв’язують жовчні кислоти в кишечнику і тим самим переривають їх ентерогепатичну циркуляцію. Потім організм використовує більше холестерину для виробництва відсутніх жовчних кислот. Це також зменшує концентрацію ЛПНЩ у крові. У Німеччині на ринку діють дві діючі речовини колестирамін і колесевелам. Вони не знижують рівень ЛПНЩ настільки, як статини. Аніоніти також мають більш погіршувальні побічні ефекти, які можуть значно зменшити прихильність до терапії, наприклад, здуття живота, метеоризм та запор. Колестирамін і колесевелам також можуть зменшити всмоктування ліків, що приймаються одночасно. Отже, ПТА та фармацевти повинні рекомендувати пацієнтам, що вони завжди повинні приймати інші ліки за годину до або чотири години після аніонітів. Активні речовини, які регенеруються ентерогепатично, також зазнають впливу аніонітів. Наприклад, вони зменшують всмоктування дигітоксину, естрогенів, фенпрокумону або тироксину.
Три активні речовини безафібрат, фенофібрат і гемфіброзил діють на ліпідний обмін, зв’язуючись з так званими рецепторами активатора проліфератора пероксисоми (PPAR). Вони сприяють активності ліпопротеїнової ліпази, що призводить до розпаду ЛПНЩ. Фібрати сильно знижують значення тригліцеридів, але значення ЛПНЩ не так сильно, як статини. Перевага полягає в тому, що активні інгредієнти призводять до підвищення рівня холестерину ЛПВЩ.
Нікотинова кислота пригнічує вивільнення жирових кислот з жирової тканини, новий синтез жирних кислот та синтез тригліцеридів. В результаті холестерин ЛПНЩ падає, хоча і помірно. Тригліцериди, а також значення ЛПВЩ збільшуються.
Дуже поширеним неприємним побічним ефектом нікотинової кислоти є раптова гіперемія обличчя та шиї, що супроводжується відчуттям тепла, так званим припливом. Виробники намагаються запобігти цьому побічному ефекту препаратами з повільним вивільненням, але з невеликим успіхом. Пацієнти, які приймають форму пролонгованого вивільнення, страждають від меншої кількості припливів у перші 14 днів лікування, але потім так само часто, як і при невідкладеній формі.
Поєднання нікотинової кислоти з антагоністом простагландину D2 ларопіпрантом (Tredaptive ®) також повинно запобігати припливам і робити терапію більш зручною для користувача. Однак, згідно з результатами дослідження, не менше випадків інфарктів та інсультів сталося із комбінацією статинів-Тредаптів, ніж при монотерапії статинами, - але більш серйозні побічні ефекти. Тому виробник вивів Tredaptive з ринку.
Поєднання із симвастатином
Омега-3 жирні кислоти також знижують концентрацію тригліцеридів у високих дозах від 2 до 4 г. На думку експертів з AdkÄ, незрозуміло, який механізм дії заснований і яка доза є оптимальною.
Ломітапід (Lojuxta ®) існує на ринку з грудня 2013 року. Активний інгредієнт вибірково пригнічує білок у клітинах печінки та кишечника, який відповідає за зв’язування та транспортування окремих молекул ліпідів. Це означає, що в кров потрапляє менше жирів, а рівень холестерину падає. Ефект відносно сильний, але можливо багато побічних ефектів, включаючи жирову печінку. Активний інгредієнт схвалений як препарат-сирота лише для лікування пацієнтів з рідкісною гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
У США антисенс-олігонуклеотид міпомерсен також схвалений як ліпід-знижуючий засіб для лікування пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Міпомерсен блокує певні ділянки РНК і означає, що утворюється менше аполіпопротеїну В - компонента холестерину ЛПНЩ. В результаті рівень ЛПНЩ падає. Однак Європейське агентство з лікарських засобів EMA не схвалило препарат у Європі через деякі побічні ефекти та можливі довгострокові ураження печінки.
На даний момент два моноклональні антитіла все ще перебувають у клінічному випробуванні. Алірокумаб та еволокумаб пригнічують фермент PCSK9, який відповідає за розщеплення рецепторів ЛПНЩ. Якщо PCSK9 інгібується, менше рецепторів ЛПНЩ руйнується, і рівень ЛПНЩ у крові падає. /
Критика нової настанови
Американський коледж кардіологів (ACC) та Американська асоціація серця (AHA) наприкінці 2013 року видали нові рекомендації щодо зниження ризику атеросклерозу та серцево-судинних захворювань. Новим є те, що професійні товариства США більше не встановлюють цільові значення LDL. Наразі лікарі варіювали лікування статинами, поки не було досягнуто конкретного цільового значення ЛПНЩ залежно від пацієнта. Застосовується наступне: чим вище ризик серцево-судинної системи, тим нижче цільове значення ЛПНЩ.
На думку американських експертів, недостатньо доказів для цих цільових значень. З іншого боку, вони поділяють пацієнтів з підвищеним рівнем холестерину на чотири групи: відповідно до цього, всі пацієнти з вже наявними серцево-судинними захворюваннями повинні отримувати терапію статинами, а також люди зі значенням ЛПНЩ вище 190 мг/дл, діабетики у віці від 40 до 75 років та люди з одним Більше 7,5 відсотків ризикує отримати інфаркт або інсульт протягом наступних десяти років. При розрахунку ризику крім рівня холестерину відіграють роль і інші фактори, такі як вік, стать, куріння та хвороби. Залежно від ризику пацієнт отримує помірну або інтенсивну терапію.
Багато експертів масово критикують ці рекомендації. Вони критикують той факт, що згідно з новими рекомендаціями, людям без клінічних ознак атеросклерозу та без діабету давали ліки з низьким рівнем ЛПНЩ, тоді як іншим не довелося б приймати статини, незважаючи на анемію гіперхолестерину ЛПНЩ, якщо відсутні інші фактори ризику.
Автори європейських рекомендацій встановили, що цільове значення ЛПНЩ при зниженні рівня ліпідів становить 70 мг/дл для діабетиків та 100 мг/дл для не діабетиків. Однак експерти німецьких товариств спеціалістів не вірять, що нові рекомендації змінять практику призначення німецьких лікарів.