Профілактика рестенозу та інфарктів після коронарної ангіопластики у
резюме
Випробувані різні системні фармакологічні підходи для зменшення ризику рестенозу та ускладнень після коронарної ангіопластики, зі стентом або без нього, що є пріоритетною метою серед діабетиків, де цей ризик значно підвищений. Метою цієї статті є опис впливу основних класів наркотиків, що оцінюються, на ризик рестенозу, необхідність нових процедур реваскуляризації та частоту серйозних серцевих подій (смерть, нефатальний інфаркт та реваскуляризація). Ми проаналізуємо роль антитромбоцитарних рукавичок, омега-3 жирних кислот, статинів, протизапальних препаратів, імуномодуляторів, антиоксидантів та інгібіторів ренін-ангіотензинової системи. Наскільки це можливо, ми зосередимо свою увагу на результатах, отриманих серед діабетичної популяції.
Вступ
Перший системний підхід у хворих на цукровий діабет (здебільшого типу 2) - це кращий контроль рівня цукру в крові за допомогою специфічних антигіперглікемічних препаратів. 11 Дослідження, що порівнювали протидіабетичні препарати, зосереджувались в основному на серцево-судинному прогнозі пацієнтів з точки зору клінічних подій у вигляді інфаркту міокарда або інсульту, але загалом, а не на наслідках процедури черезшкірної реваскуляризації ангіопластики. 12 Наскільки нам відомо, сульфаніламіди та глініди не були спеціально перевірені у великих клінічних дослідженнях з цим конкретним показанням. Результати, отримані з метформіном, досить обмежені, а результати інсуліну суперечливі. Насправді саме тіазолідиндіони (глітазони) були предметом найбільшої уваги в цій конкретній проблемі і дали найбільш сприятливі результати як щодо ризику рестенозу, так і щодо необхідності вдаватися до нової процедури для реваскуляризації ураження. 11.13
Були оцінені різні лікарські засоби, які вводяться систематично, щоб зменшити ризик рестенозу та частоту ускладнень серця після коронарної ангіопластики у хворих на цукровий діабет. Результати досить різноманітні, але загалом отримані захисні ефекти далеко не вражаючі для процесу рестенозу та ускладнень, що слідують. 14,15 Крім того, більшість досліджень було проведено на пацієнтах, які перенесли просту ангіопластику або ангіопластику з оголеним металевим стентом, тоді як рекомендації серед діабетиків зараз пропонують замість використання фармакоактивних ендопротезів. 3.4
Метою цієї статті є оцінка впливу системних фармакологічних підходів на ризик рестенозу після коронарної ангіопластики, особливо у хворих на цукровий діабет, крім протидіабетичних препаратів, проаналізованих в іншій статті. 11 Ми послідовно розглянемо роль антиагрегантів, омега-3 жирних кислот, статинів, протизапальних препаратів, імуномодуляторів, антиоксидантів та інгібіторів ренін-ангіотензинової системи.
Антитромбоцитарні препарати
Дослідження цікавили три аспекти, насамперед з точки зору частоти клінічних подій: тип антитромбоцитарних препаратів, а особливо інтерес асоціацій, важливість тривалості лікування після ангіопластики та роль, яку відігравали за типом стентів (з покриттям або голими).
Перевага використання аспірину після коронарної ангіопластики для зменшення ризику серцево-судинних ускладнень добре продемонстрована серед загальної популяції. 16 Однак одне лише лікування не виключає ризику ішемічних ускладнень. Нещодавно була досліджена користь поєднання клопідогрелю та аспірину. Дослідження PCI-CURE (Черезшкірне коронарне втручання клопідогрелю при нестабільній стенокардії для запобігання повторних подій) 17 демонструє перевагу комбінації клопідогрел-аспірин після коронарної ангіопластики у порівнянні з лише аспірином у 2658 пацієнтів, 19% з яких страждають на діабет. Через 30 днів ризик смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда та екстреної реваскуляризації (MACE: основна несприятлива серцева подія) знижується на 30% (р = 0,03); ця різниця зберігається наприкінці восьми місяців спостереження (- 17%, p = 0,03). Інше дослідження 18 показало зниження сукупного ризику смерті, інфаркту міокарда або інсульту на один рік спостереження у пацієнтів (включаючи приблизно 27% діабетиків), які отримували аспірин та клопідогрель, на 27% (р = 0,02) порівняно з тими, хто отримував аспірин та плацебо (зверніть увагу, що всі пацієнти протягом першого місяця отримували комбінацію двох антиагрегантів).
Враховуючи індивідуальну мінливість реактивності тромбоцитів, вважалося, що лікування слід орієнтувати за результатами попереднього тесту in vitro. Таким чином, недавнє дослідження показало, що збільшення навантажувальної дози клопідогрелю (4 х 600 мг замість 1 х 600 мг) перед ангіопластикою та встановленням стента може значно зменшити ризик тромбозу. Гострий (0,5 проти 4,2%, p 19 Крім того, кілька недавніх досліджень продемонстрували перевагу додавання цилостазолу до подвійної терапії, що поєднує клопідогрель та аспірин, повідомляючи про значне зниження частоти рестенозу та MACE після шести через дев'ять місяців спостереження. 20-22 Цилостазол, інгібітор фосфодіестерази III типу, має судинорозширювальну та антиагрегуючу дію.
Незважаючи на відсутність різниці залежно від типу стентів (оголених чи покритих), про які повідомлялося у ретроспективному дослідженні, про яке вже згадувалося вище, 23 тип коронарних стентів також, схоже, впливає на тривалість агресивної антитромбоцитарної терапії. Таким чином, повідомляється, що користь від тривалого застосування клопідогрелю більша у пацієнтів із покритими стентами порівняно з пацієнтами з металевим стентом. 26 І навпаки, передчасне припинення прийому клопідогрелю є більш шкідливим для пацієнтів із покритим стентом, ніж для пацієнтів із голим стентом. 25
Омега 3 жирні кислоти
Статини
Статини добре відомі своїм серцево-судинним захистом як серед загальної популяції, так і у хворих на діабет. Однак дослідження, спеціально присвячені популяції діабетиків, є рідкісними (дослідження CARDS (Спільне дослідження діабету на аторвастатині) з аторвастатином, важливою підгрупою в дослідженні захисту серця із симвастатином), і, наскільки нам відомо, жодне не стосується моніторингу. Постангіопластика хворих на цукровий діабет. Однак, як і очікувалося, в опублікованій серії несуттєво велика кількість (близько 20-30%) пацієнтів, які проходять ангіопластику (зі стентом або без нього), страждає діабетом.
Різні дослідження досліджували захист статинів від клінічних подій після ангіопластики. У рандомізованому дослідженні LIPS (дослідження з профілактики втручання Лесколя) флувастатин (80 мг/день) знизив ризик розвитку MACE на 22% (р = 0,01) порівняно з плацебо після чотирьох років спостереження. 38 В американському обсерваційному дослідженні, що включало 1000 пацієнтів (приблизно 27,5% хворих на діабет), лікування статинами асоціювалося зі зниженням смертності на тридцять днів (- 47%) та на півроку (- 33%), і виявляється незалежний провісник виживання за шість місяців після коригування змішаних змінних. 39 У німецькому дослідженні 29, 40, що включало 4520 пацієнтів, з яких приблизно 20% були діабетиками, лікування статином зменшилось на 49% (дуже значна різниця після поправки на незрозумілі фактори) смертності протягом одного року. Ця різниця також значна у великій підгрупі хворих на цукровий діабет.
Навіть якщо більшість цих досліджень, які вже є старими, стосуються пацієнтів, які перенесли просту ангіопластику без стентування, ці результати підтверджують систематичне використання статину в популяції діабетиків 2 типу, особливо до та у пацієнтів з процедурою ангіопластики, або без стента. 1 Однак виявляється, що клінічна користь, яка спостерігається при застосуванні статинів після ангіопластики, в основному зумовлена їх сприятливою дією на прогресування атеросклерозу, а не сприятливим впливом на рестеноз або тромбоз стента.
Протизапальні ліки
Ми бачили, що сприятливий судинний ефект статинів після ангіопластики буде, принаймні частково, зумовлений протизапальним ефектом, про що свідчить вплив високого рівня hs-CRP на захисну дію статину. 37 Тому представляється цікавим оцінити вплив самих протизапальних препаратів на хід постангіопластики.
Преднізон є одним з найсильніших протизапальних препаратів. Перші ефекти системних глюкокортикоїдів на частоту рестенозів були досить невтішними. 41 Клінічне дослідження, однак, показало, що прийом високих доз преднізолону (1 мг/кг/добу протягом десяти днів, а потім повільно поступово зменшується) різко знижує ризик рестенозу (7 проти 36%, р = 0, 0007) та необхідність реваскуляризації або спостереження за клінічною подією (RRR = -66%, p = 0,006) порівняно з плацебо. 42 Цей ефект не виявляється, якщо дозу преднізолону зменшити наполовину. 41 Тому не представляється доцільним застосовувати такий тип стратегії у пацієнтів з діабетом, у яких контроль глікемії, ймовірно, значно погіршиться при застосуванні глюкокортикоїдів у високих дозах, що, безсумнівно, втратить усі можливі очікувані переваги.
Альтернативою може бути прийом нестероїдних протизапальних препаратів. Наскільки нам відомо, целекоксиб - єдиний, який був перевірений в контрольованому дослідженні. Застосування високих доз цього селективного інгібітора ЦОГ-2 (400 мг до ангіопластики, потім 2 х 200 мг на день протягом шести місяців) дає змогу отримати меншу втрату внутрішньостентового світла, ніж у контрольній групі (0, 49 мм проти 0,75 мм, с 43 Крім того, клінічні події через шість місяців були менш частими в групі целекоксибу, головним чином через зменшення потреби в реваскуляризації ураження (RR = 0,35; 95% ДІ = 0,15-0,80). Багатообіцяючі результати цього ізольованого клінічного випробування повинні бути підтверджені новими дослідженнями, особливо серед діабетичної популяції.
Імуномодулятори
Антиоксиданти
Інгібітори ренін-ангіотензинової системи
Кілька досліджень, вже старих, які, в основному, проводились з оголеними стентами, показали, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) не чинили захисного ефекту на явище коронарного рестенозу після ангіопластики та встановлення стента. 46,47 Дослідження, проведене з антагоністом рецепторів ангіотензину 2 AT1 (дослідження VAL-PERST (Валсартан для профілактики рестенозу після стентування уражень типу В2/С)), проте показало, що введення 80 мг валсартану знижує ризик рестенозу (19,2 проти 38,6% на плацебо, 48). Ці результати підтверджено у великому проспективному дослідженні, в якому порівнювали 80 мг валсартану на добу (32% хворих на цукровий діабет) з різними АПФ (25% хворих на цукровий діабет), дослідження VALVACE (VALsartan проти інгібування АПФ після імплантації голого металу стента) .49 У діабетичної популяції рестеноз спостерігається у 24% пацієнтів, які отримували валсартан, приблизно в два рази менше, ніж у групі, яка отримувала АПФ (43%, с 50,51). Невідомо, чи інші Антагоністи рецепторів AT1 пропонують таку саму перевагу щодо ризику рестенозу в порівнянні з АПФ.
Висновки
Тому альтернативою загальним фармакологічним підходам є використання фармакоактивних ендопротезів, які вивільняють in situ різні речовини, здатні перешкоджати явищу рестенозу та тромбозу, такі як паклітаксел, сиролімус або інші агенти, що розробляються. 52 Ефективність стентів з покриттям для зменшення рестенозу набагато перевершує системну лікарську терапію, пропоновану при використанні стентів з голими металами, що робить непотрібним спеціально розглядати будь-який з фармакологічних підходів, розглянутих у цій статті, особливо зовнішніх втручань із встановленням голого металевого стента. У будь-якому випадку, дотепер слід рекомендувати оптимізоване загальне лікування, як і у будь-якого діабетика другого типу, не кажучи вже про коронарний, включаючи контроль рівня цукру в крові. 11,53 Ми також повинні наполягати на важливості належної терапевтичної прихильності, інколи порушеної порівняно важкою поліфармацією. 54
Практичні наслідки
> Ризик рестенозу та серйозних серцевих нападів (MACE) підвищується після проведення коронарної ангіопластики із пересадкою стентів (особливо голими стентами) у хворих на цукровий діабет
> Враховуючи такий високий ризик, хворим на цукровий діабет переважно слід скористатися встановленням стента, покритого сиролімусом або паклітакселом (фармакоактивний ендопротез), який обмежує ризик рестенозу, але не запобігає явищу тромбозу навіть пізно
> Хворих на цукровий діабет, які перенесли коронарну ангіопластику із покритим стентом, також слід систематично захищати антитромбоцитарною терапією, ефективною та тривалою, та статином у хорошій дозі
> Зараз перевіряються нові системні підходи, деякі з яких стосуються протизапальних препаратів або антиоксидантів
> Ефективність стентів з покриттям для запобігання рестенозу перевершує системні терапевтичні заходи, що застосовуються з металевими стентами, як серед діабетичної популяції, так і серед загальної популяції
Бібліографія
Анотація
Були оцінені різні системні фармакологічні підходи для зменшення ризику рестенозу та клінічних ускладнень після коронарної ангіопластики, зі стентом або без нього, що є головною метою серед діабетиків з високим ризиком. Метою даної роботи є опис впливу основних фармакологічних класів на ризик рестенозу, необхідність нових процедур реваскуляризації та частоту основних клінічних подій (MACE: смерть, інфаркт міокарда, реваскуляризація). Ми будемо послідовно аналізувати роль антиагрегантів, омега-3 жирних кислот, статинів, протизапальних сполук, імуномодуляторів, антиоксидантів та інгібіторів ренін-ангіотензинової системи. По можливості, ми зосередимо свою увагу на результатах, отриманих серед діабетичної популяції.