Прогностичне значення шлунково-кишкових симптомів та висновки, пов’язані з
1 Інститут радіобіології Бундесверу Виконуючий обов'язки керівника: П.Д. мед. Маттіас Порт Прогностичне значення шлунково-кишкових симптомів та висновки у зв'язку з гострим променевим синдромом Ретроспективний аналіз даних на основі бази даних ПОШУК Дисертація на здобуття докторської ступеня в галузі медицини медичного факультету Ульмського університету Представлено Матіасом Ніклаусом Йоганнесом Хоббелем Біркенфельдом 2015
2 в.о. декана: проф. вип. нац. Томас Вірт, перший репортер: проф. мед. Віктор Майнеке 2-й доповідач: проф. мед. День доктора філософії Горст-Пітера Беккера:
4 Зміст Список скорочень. III 1 Вступ Історія та цілі Гострий променевий синдром Вплив іонізуючого випромінювання на шлунково-кишковий тракт Triage METREPOL (Протоколи медичного лікування потерпілих від радіаційних катастроф як основа для комп'ютеризованої системи керування) Радіаційно-пошкоджене ураження шлунково-кишкового тракту у зв'язку з розвитком поліорганної недостатності Матеріал та методологія Система баз даних ПОШУК Відбір пацієнтів Кодування даних Інформація про статистику Результати Тип і розподіл симптомів Взаємозв'язок між появою індивідуальних симптомів та часом виживання Вплив тяжкості індивідуальних симптомів на час виживання Наслідок прояву симптомів на час виживання Вплив кількості симптомів на час виживання Взаємозв'язок між гострими симптомами та змінами показника крові Наслідки мукозиту порожнини рота Короткий зміст дискусії I.
5 6 Бібліографія Подяки Біографія II
6 Список абревіатур Рис. Рисунок ASK Гостра радіаційна хвороба C Шкірна система CHISQ Chi-Square Distribution Col Pct Відсоток стовпця: Відсоток стовпця, відсотки, що відносяться до загальної суми стовпця CRS Синдром хронічного випромінювання CTZ Хеморецептори Зона запуску DF Ступінь свободи (ступені свободи) Dia_gb Групи пацієнтів (g) відносно початку (b) діареї симптомів (Dia) Dia_gs групи пацієнтів (g) щодо тяжкості (симптомів) діареї симптомів (Dia) Er_gb групи пацієнтів (g) щодо початку (b) блювоти з симптомами блювоти (Er) Er_gs групи пацієнтів (g) Щодо тяжкості симптомів Блювота (Er) G Шлунково-кишкова система G1-4 Ступінь тяжкості 1-4 Гр Сірий H Гемопоетична система LR Співвідношення ймовірностей METREPOL Протоколи медичного лікування для жертв радіаційної катастрофи як основа для комп'ютеризованої системи керування MODS Множинні синдром дисфункції органів MURAD База даних радіаційної катастрофи м. Москва-Ульм n Номер III
7 N Нейро-судинна система p (pr) Імовірність: ймовірність, ключовий показник для оцінки статистичних тестів, значення значущості Prob Імовірність (ймовірність) RC Категорія відповіді Рядок Pct Відсоток рядків: Відсоток рядків, відсотки, що відносяться до загальної кількості РЯДУ Система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історії хвороби Таблиця Ue_gb Ue_gs Vs Таблиця ЦНС ВООЗ Групи пацієнтів (g) щодо початку (b) симптому нудоти (Ue) Групи пацієнтів (g) щодо тяжкості симптомів нудоти (Ue) порівняно з Центральною організацією охорони здоров'я Нервова система IV
15 повинні бути задокументовані та доступними для всіх установ-учасників. У цьому плані необхідна міжнародна співпраця. Це єдиний спосіб забезпечити швидку діагностику та започаткування відповідних стратегій лікування [Meineke et al. 2003]. В результаті радіаційної аварії бажано класифікувати пацієнтів за категоріями, як і за інших серйозних катастроф. На першому етапі сортування, все ще на місці аварії, пацієнти, які серйозно постраждали і потребують хірургічного або негайного інтенсивного лікування, повинні бути відфільтровані. На другій фазі пацієнтів, які зазнали опромінення, слід детально обстежити у відповідних установах. Подальшу процедуру щодо терапії можна визначити тут. Тому цей етап повинен відбуватися якомога швидше після події. Зразки крові також слід брати якомога раніше [Fliedner et al. 2001]. 8-й
18 Забирають функції інших життєво важливих систем органів. Що стосується розвитку поліорганної недостатності, то шлунково-кишковому тракту може бути відведена ключова роль [Monti et al. 2005]. 11
20, Міжнародна комп'ютерна база даних про історії випадків радіаційного опромінення. Усі можливі клінічні дані пацієнтів повинні бути записані у цій формі [Fliedner et al.1998]. Рис. 1: Етапи розробки системи баз даних SEARCH (Система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історії випадків). Джерело: Довідник з бази даних, с.3 [Fliedner et. al 1998] На додаток до гострої хвороби, тепер здавалося розумним дослідити, як стан здоров'я окремих пацієнтів розвивався після опромінення. З цією метою також було розроблено епікриз для доповнення гострих анкет. Ця база даних подальших досліджень була розроблена у 1992 році у співпраці з Науковим центром радіаційної медицини в Києві під назвою Анкета клінічної лабораторії та функціонального спостереження за випадковим опроміненням під випробовуваними особами. Перш за все, спеціально оброблявся стан здоров’я жертв Чорнобища з 1987 р. По теперішній час. У цій анкеті радіаційна аварія та радіаційне опромінення можуть бути відображені ретроспективно. Цей 13-й
22 може бути присвоєний власний ідентифікаційний номер (номер справи) відповідної аварії [Fliedner et al. 1998]. Рис. 2: Взаємозв'язок між різними рівнями та компонентами системи баз даних. Джерело: Довідник з бази даних, с.5 [Fliedner et al. 1998] До січня 2003 року в базі даних була зареєстрована інформація про 78 радіаційних аварій з 15 країн. Що стосується гострої фази, тобто перших 100 днів після відповідних радіаційних аварій, інформацію про 772 людини можна знайти в ПОШУКУ. У 214 пацієнтів були записи про подальші обстеження після початку опромінення протягом періоду до 17 років. Епікризи можна знайти в базі даних 229 осіб. Що стосується хронічного променевого синдрому, можна знайти уявлення 80 пацієнтів. Короткий зміст наведено на малюнку 3 [Fliedner et al. 1998]. 15-й
23 Рис. 3: Огляд вмісту бази даних SEARCH (Система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історії випадків). Джерело: Довідник з бази даних, с.6 [Fliedner et al. 1998] Дані показують, що базу даних ні в якому разі не можна вважати повною, оскільки в минулому було значно більше радіаційних аварій, і, звичайно, недостатньо клінічної інформації від усіх постраждалих. Отже, метою повинно бути доповнення ПОШУКУ додатковою інформацією про минулі та майбутні радіаційні аварії [Fliedner et al. 1998]. 2.2 Відбір пацієнтів У цьому дослідженні враховувались лише пацієнти, у яких був принаймні один індукований радіацією симптом, який призначався шлунково-кишковому тракту в ПОШУКІ, і для яких щонайменше один запис був знайдений у таблиці курсу симптомів. Загалом
Є записи про симптоми в шлунково-кишковому тракті для 24 пацієнтів. 118 з обстежених людей були вихідцями з чорнобильської популяції в 1986 році, 51 пацієнт був опромінений в 1954 році на Маршаллових островах. Решта пацієнтів були задокументовані в різних радіаційних аваріях з 1945 року. Потім інформацію про тип симптомів, тяжкість та початок захворювання узагальнювали у таблиці та статистично оцінювали відповідно до різних питань. Однак тут слід зазначити, що інформація частково та неповно зберігається у ПОШУКІ, тому повна оцінка не завжди була можливою. Перші 100 днів після впливу враховувались як кінцева точка щодо досліджень часу виживання. Цей період відомий як гостра фаза. Відповідно до ПОШУКУ, це визначається як реєстрація розладів здоров’я в перші 100 днів після одноразового впливу організму на іонізуюче випромінювання. [Fliedner та ін. 1998]. 17-й
25 2.3 Кодування даних Індивідуальні ступені тяжкості різних симптомів кодувались на рівнях від 1 до 5 відповідно до посібника SEARCH. Точний їх опис наведено в таблиці 1. Таблиця.1 Схема масштабування для різних ступенів тяжкості шлунково-кишкових симптомів. Джерело: Довідник з бази даних, с.28 [Fliedner et al. 1998] Ступінь тяжкості Опис 1 Легкий (легкий) 2 Помірний (середній) 3 Важкий (важкий) 4 Дуже важкий (дуже важкий) 5 Фатальний (летальний) Мукозит також поділяється на 4 різні ступені тяжкості. Це відповідає класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). Таблиця 2: Схема масштабування різного ступеня тяжкості мукозиту згідно з ВООЗ (Всесвітня організація охорони здоров’я). Джерело: Довідник з бази даних (оригінальний текст на англійській мові), с.28 [Fliedner et al. 1998] Тяжкість Опис 1 дескваматний едематозний мукозит: набряк; слизові перламутру язика, ясен і букки, з відбитками зубів і з десквамацією епітелію у вигляді білих бляшок, схожих на кандидоз; 2 ерозивний мукозит: на основі едематозної десквамації, що призводить до ерозій; 3 виразковий мукозит, є глибокі дефекти слизової оболонки lamina muscularis; 4 некротичний мукозит: глибокий некроз lamina muscularis слизової з глибоким та тривалим набряком та сильним болем 18
27 відсотків 3 Результати 3.1 Тип і розподіл симптомів ПОШУК описує різні симптоми з боку шлунково-кишкового тракту. 3 показує різні частоти, з якими вони спостерігались у пацієнтів. Тому симптом нудоти може бути виявлений у понад 85% пацієнтів. Розподіл симптомів Нудота Блювота Мукозит Діарея Оральна кровотеча Збільшення привушної біль Біль у животі Мелена Кривава діарея Сухість у роті Анорексія Перитоніт Спрага Перфорація Рис. 4 .: Частотний розподіл окремих симптомів (n = 283). У більшості пацієнтів одночасно було два або більше симптомів, як показано на наступній діаграмі. 20-го
28 Кількість пацієнтів Кількість пацієнтів з множинними симптомами Рис. 5: Кількість пацієнтів з множинними шлунково-кишковими симптомами (n = 283). 3.2 Взаємозв'язок між появою окремих симптомів та часом виживання Спочатку було помічено, який вплив поява окремих симптомів впливає на час виживання. Це не мало сенсу для всіх вищеописаних симптомів, оскільки деякі з них мали місце в занадто малій кількості випадків. У кожному з досліджених продромів було сформовано дві групи. До першої групи належать усі особи, для яких подія була задокументована. До другої групи належать усі пацієнти, які не виявили симптомів. Однак тут слід зазначити, що наявні дані не показують, чи завжди люди з другої групи завжди були детально оглянуті відповідними спеціалістами щодо окремих скарг чи отримані результати також були задокументовані. Нудота вважалася першим симптомом. 21-го
30 Рис. 6: Крива Каплана-Мейєра щодо виникнення нудоти з боку шлунково-кишкового тракту та його впливу на час виживання протягом перших 100 днів після опромінення. Відбір пацієнтів на основі бази даних SEARCH (система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історії випадків): випадки радіаційних аварій у всьому світі між
33 Ще одним вивченим симптомом є діарея. Це спостерігалося у 78 пацієнтів. З них 31 помер у гострій фазі. На відміну від цього, симптом не був виявлений у 205 людей. 19 пацієнтів з цієї групи померли. Статистично існує р-значення Chi-Square Log-Rank 39, 34 Рис. 8: Крива Каплана-Мейєра щодо виникнення діареї шлунково-кишкового тракту та його впливу на час виживання протягом перших 100 днів після опромінення. Відбір пацієнтів на основі бази даних SEARCH (система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історії випадків): випадки радіаційних аварій у всьому світі між
36 Рис. 9: Крива Каплана-Мейєра щодо виникнення шлунково-кишкового симптому кривавої діареї та його вплив на час виживання протягом перших 100 днів після опромінення. Відбір пацієнтів на основі бази даних SEARCH (система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історії випадків): випадки радіаційних аварій у всьому світі між
38 Рис.10: Крива Каплана-Мейєра щодо виникнення шлунково-кишкового симптому мелени та його впливу на час виживання протягом перших 100 днів після опромінення. Відбір пацієнтів на основі бази даних SEARCH (Система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історії випадків): Випадки світових радіаційних аварій між
39 Біль у животі - наступний симптом для аналізу. Жодної точної інформації в ПОШУКУ про місце розгляду скарг не було. До першої групи належать 28 людей, 9 з яких померли відносно кінцевої точки. Таблиця 13: Розподіл частоти пацієнтів щодо виникнення шлунково-кишкових симптомів болю в животі після опромінення та смерті/виживання протягом перших 100 днів (гостра фаза). Відбір пацієнтів на основі бази даних SEARCH (Система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історій випадків): Випадки всесвітньої радіаційної аварії між групами Біль у животі Біль у животі, виживання гостра фаза загальна смерть гостра фаза виживання гостра фаза виживання (%) 1 так, 86 2 ні, 92 загалом, 33 У тесті логарифмічних значень р-значення Chi-Square призводить до логарифмічного рейтингу 4, 0297 Wilcoxon 4, 0315-2Log (LR) * 4,
40 Рис. 11: Крива Каплана-Мейєра, що стосується виникнення шлунково-кишкових симптомів болю в животі та його впливу на час виживання протягом перших 100 днів після опромінення. Відбір пацієнтів на основі бази даних SEARCH (Система оцінки та архівування радіаційних аварій на основі історії випадків): Випадки всесвітньої радіаційної аварії між