Програма 1 Метаболізм, генетика, імунітет та навколишнє середовище

Цю програму координують президент Гвідо Кромер та Джессіка Цукман-Россі

У цій програмі ми дослідимо епідеміологічні взаємозв'язки між

основні ознаки метаболічних відхилень (надмірна вага, ожиріння, авітаміноз, метаболічний синдром, діабет тощо) та
частота, молекулярний підтип, результат та терапевтична відповідь декількох основних видів раку (колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів та гепатоцелюлярна карцинома).

Ці епідеміологічні зв’язки породять гіпотези:

вивчити можливу причинно-наслідкову залежність між метаболічними змінами у всьому організмі та розвитком раку на відповідних моделях мишей
для проведення інтервенційних клінічних випробувань на онкологічних хворих (дієта + фізичні вправи + лікування супутньої захворюваності, пов’язаної з ожирінням).

Консорціум CARPEM має багаторічний досвід у галузі імуноонкології. Як результат, дослідження метаболізму групами CARPEM враховуватиме основну роль, яку відіграє імунна система у терапевтичній реакції хворих на рак на звичайні методи лікування (хіміотерапія, променева терапія), цілеспрямована терапія та імунотерапія.

Історично рак завжди розглядався як автономна генетична (та епігенетична) хвороба, що означає, що геномному дослідженню злоякісних клітин приділяли особливу увагу. Недавній успіх імунних інгібіторів контрольних точок призвів до інтеграції імунологічних параметрів при характеристиці та класифікації ракових захворювань.

SIRIC CARPEM був надзвичайно активним у цій процвітаючій галузі, сприяючи великим відкриттям, на момент діагностики раку, дослідження імунного інфільтрату [Fridman Nat Rev Clin Oncol 2017] та його модуляції терапевтичними агентами [Galluzzi Cancer Cell 2015, Ракова клітина П’єтроколи 2016].

Кілька дослідницьких груп, пов’язаних з CARPEM, мають великий досвід у галузі біохімії та метаболізму [Zitvogel Nature Immunology 2017, Routy Science 2017, Madeo Science 2017; Gougelet Hepatology 2014, Levy Nat Cell Biol 2015, Schulze Nature Genet 2015]. Вони пропонують можливість додати метаболічний вимір до суто двовимірного погляду (генетика раку проти імунітету), який в даний час домінує у дослідженнях раку. Це створить тривимірний простір, в якому ефекти метаболізму можна вивчати на кількох додаткових рівнях, у ракових клітинах (онкометаболізм), імунних клітинах (імунометаболізм), по всій пухлині з усіма її стромальними елементами (метаболізм пухлини) та на рівень всього тіла (загальний обмін речовин).

Цілком очевидно, що на метаболізм всього організму глибоко впливає спосіб життя (обсяг, якість харчування, фізична активність), що надає повний сенс функціональному та епідеміологічному вивченню основних факторів ризику злоякісних захворювань (ожиріння, малорухливий спосіб життя, метаболічний синдром та діабет).

Як результат, SIRIC CARPEM вирішив увійти в постгеномну еру, скориставшись унікальною асоціацією, а саме:

включення кількох команд, визнаних у всьому світі за їх досвід у вивченні метаболізму
кілька команд CARPEM спеціально працюють над видами раку, для яких ожиріння або незбалансоване харчування є основними факторами ризику, такі як рак печінки, колоректальний рак та рак молочної залози.

Немає сумнівів, що ожиріння може стати фактором ризику раку номер один, який можна запобігти, випередивши тютюн. Однак молекулярне розуміння цього епідеміологічного зв'язку ще перебуває в зародковому стані, що вимагає поглибленого дослідження ряду основних видів раку (включаючи рак молочної залози, товстої кишки та печінки). Наприклад, буде важливо зрозуміти, які генетично чи імунологічно визначені підтипи раку пов'язані з чітко визначеними метаболічними абераціями. Хоча загальновизнано, що великі порушення метаболізму (надлишок калорій, погана якість харчування, поглинання токсинів, зміни мікробіоти кишечника, відсутність фізичної активності тощо) можуть спричинити онкогенез та прогресування пухлини через вегетативні клітинні ефекти, стають все більш очевидними, що метаболічні зміни можуть впливати на рак через непрямі ефекти лейкоцитів, а саме хронічне проканцерогенне запалення, а також зменшення імуноспостереження за раком (імуноспостереження). роль імунної системи в контролі проліферації клітин) [Zitvogel Nature Immunology 2017].

Команди CARPEM також виявили, що піридоксин (вітамін B6) може стимулювати протиракові імунні реакції в контексті недрібноклітинного раку легенів (NSCLC) на моделі ортотопічних мишей, які отримували цисплатин [Aranda Oncogene 2015]. У НМРЛ людини низький рівень експресії піридоксалікінази (PDXK) неопластичними клітинами корелює з поганою дендритною інфільтрацією клітин DC-LAMP + (DC) і свідчить про поганий прогноз [Galluzzi Cell Report 2012]. Крім того, високі рівні аддуктів поліаденозинового рибозилу (PAR), що продукуються PAR-полімеразою-1 (PARP), корелюють з низькою інфільтрацією CD8 + цитотоксичних Т-клітин у НДКРЛ людини, що обидва свідчить про поганий прогноз. [Майкельс та ін. 2014 Дослідження раку; Майкельс та ін. Annales 2016 Онкологія; Fridman Nat Rev Clin Oncol 2017]. Це свідчить про можливість використання інгібіторів PARP як імуномодуляторів у деяких випадках.

Команди CARPEM продовжать свої дослідження чотирикратна мета:

встановити нові, більш точні зв'язки між метаболічними характеристиками та молекулярними/імунологічними підтипами раку,

вивчити нові причинно-наслідкові зв’язки між дисметаболізмом та онкогенезом, а також прогресуванням пухлини,

встановити нові біомаркери для стратифікації ризику основних видів раку,

виявити молекулярні мішені, які можуть бути пунктами втручання для клінічного та фармакологічного ведення хворих на рак.

Ця інтегрована дослідницька програма розділена на два робочі пакети (WP):

WP1: Розшифруйте основну роль метаболізму в трансформації клітин, імунологічному нагляді та терапевтичному втручанні.

Встановіть зв’язок між основні внутрішні метаболічні зміни ракових клітин (онкометаболізм) і мікросередовище пухлини (імуноспостереження) при різних видах раку.

Вивчити зв’язок між загальним метаболізмом, імунообміном, імунонаглядом та ефективністю лікування за допомогою різних моделей мишей та раку молочної залози людини

Клінічні та епідеміологічні спостереження з використанням сховища даних HEGP та APHP для вивчення нових взаємозв’язків між метаболізмом та раком, щоб запропонувати інтервенційне пілотне дослідження, в рамках якого харчування та/або фізична активність будуть спрямовані на покращення лікування раку.

WP2 буде зосереджений на клінічних зв’язках між генетикою ракових клітин, імунітетом, метаболізмом та навколишнім середовищем при раку шлунково-кишкового тракту (переважно колоректальний рак та гепатоцелюлярна карцинома, але також певною мірою при раку підшлункової залози).

Рак печінки

Як метаболічні синдроми, діабет, ожиріння та неалкогольна жирова хвороба печінки впливають на ризик розвитку раку печінки конкретних молекулярних підтипів ?

Рак товстої кишки

Чи впливають ожиріння та/або метаболічні синдроми на мутаційний характер, молекулярний підтип та мікросередовище ?

Інтегрована програма досліджень 1 тісно корелює з Програмою 2, оскільки поглиблена характеристика імунного інфільтрату (за допомогою вдосконаленої цитометрії та одноклітинного секвенування), розроблена в Програмі 2, забезпечить безцінну інформацію про стан імуноспостереження. Ця інформація матиме реальну користь при вивченні метаболічних зв’язків до безпрецедентного рівня точності. Інтегрована дослідницька програма 1 також пов'язана з програмою 3 необхідністю використання динамічної згоди.