Протигрибкові препарати
Протигрибкові препарати - це клас цільових фармацевтичних препаратів проти грибкових інфекцій (з "грибками"). Гриби відрізняються від бактерій та вірусів, будучи еукаріотичними організмами, що мають змішані характеристики, від царств тварин і рослин. У людей найпоширенішими мікозами є поверхневі тканини - мікози стопи, нігтів, шкіри тіла та шкіри голови, викликані дерматофітами (Tinea cruris, pedis, capitis, unguium). Це також часто для колонізації травного тракту або статевих органів у жінок видами Candida, особливо після тривалого лікування антибіотиками. Важкі системні інфекції, такі як аспергільоз або гістоплазмоз, зустрічаються рідше і вражають пацієнтів з недостатнім імунітетом.
Протигрибкові препарати діють, блокуючи певні життєво важливі процеси в клітинах гриба - синтез білків, ДНК або клітинної стінки. Деякі протигрибкові засоби є фунгіциди (знищують мікроорганізм), а є й інші фунгістатичний (зупинити їх ріст і розмноження).
Протигрибкові засоби найчастіше використовуються у формі:
• Актуальні рішення, для лікування поверхневих мікозів (креми, гелі, шампуні)
• Формули з пероральне введення, корисний при деяких поверхневих інфекціях та при системних інфекціях
Частота важких грибкових інфекцій зростає, разом із збільшенням кількості трансплантацій, інвазивних процедур (клапанні протези, центральні катетери), захворюваності на ВІЛ/СНІД та тривалістю життя при новоутворених захворюваннях. Однак протигрибкових препаратів із системним введенням існує в обмеженій кількості, с виражені несприятливі ефекти. Сюди можуть входити лихоманка, озноб, короткочасні шлунково-кишкові розлади та нефротоксичність, довготривалі ендокринні або гематологічні розлади.
Деякі протигрибкові препарати є відпускається без рецепта (місцеві формули), але бажано проконсультуватися з лікарем перед початком лікування. Існують поверхневі, мабуть, «типові» мікози, які не заживають лише при місцевому лікуванні і вимагають асоціації системного протигрибкового агента. Вибір курсу лікування без клінічної та мікробіологічної оцінки може призвести до стійкості грибків до певного препарату, із тривалими симптомами та подальшими труднощами у викоріненні інфекції. [1, 2]
Класифікація
Залежно від їх показань та хімічних класів, до яких вони належать, протигрибкові препарати можна класифікувати на:
Системні протигрибкові засоби (вводиться всередину або внутрішньовенно)
• Азол: імідазол - кетоконазол, міконазол; триазол - флуконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, равуконазол
• Пилок: амфотерицин В
• Ехінокандіни: капсофунгін, мікафунгін, анідулафунгін
• Антиметаболіти: 5-флуцитозин
• Ніккоміцин
Актуальні протигрибкові засоби
• Азол: кетоконазол, міконазол, клотримазол, еконазол, оксиконазол, бутаконазол, сульконазол, ізоконазол, фентіконазол, біфоназол, терконазол, тіаконазол
• Пилок: амфотерицин В, ністатин, гаміцин, натаміцин, гаміцин, філіппін,
• Інші: толнафтат, ундециклінова кислота, генціанова фіалка, бензойна кислота
Системні протигрибкові засоби при поверхневих інфекціях (вводиться всередину)
• Аліламін: нафтифін, тербінафін, бутенафін
• Азол: ітроконазол, кетоконазол, флуконазол
• Похідні бензофурану: гризеофульвін, кортикофунвін [4, 5]
Механізм дії
фармакокінетика
Протигрибкові препарати можна застосовувати здебільшого та перорально, але деякі з них мають незадовільне шлунково-кишкове всмоктування.
Серед азолів найкращою біодоступністю для прийому всередину є флуконазол, вориконазол, флуцитозин. Вориконазол більше всмоктується натщесерце, тоді як кишкова абсорбція позаконазолу покращується завдяки їжі з високим вмістом жиру. Гризеофульвін та алліламіни також добре всмоктуються в кишечнику, особливо у присутності жирів.
У разі системних інфекцій важливим є розподіл протигрибкових речовин по організму. Здатність проходити гематоенцефалічний бар’єр максимальна у випадку активних речовин флуконазону, вориконазолу, флуцитозину. Однак деякі протигрибкові препарати (амфотерицин В) дуже ефективні, незважаючи на низьку концентрацію мозку, що свідчить про те, що рівень тканин є кращим фактором прогнозування.
Засоби, що використовуються для перорального лікування поверхневих мікозів, досягають оптимальної концентрації у вінірах та шкірі. Протигрибкові засоби, що застосовуються при лікуванні оніхомікозу, досягають ефективної концентрації через 1-12 тижнів у нігті і можуть бути виявлені через 2-3 місяці після закінчення лікування.
Більшість системних протигрибкових препаратів є метаболізується печінкою в різному ступені. Деякі азоли неможливо усунути без попереднього метаболізму (ітраконазол, позаконазол, вориконазол); більшість продуктів метаболізму є неактивними речовинами. Протигрибкові засоби виводяться нирками; за винятком флуконазолу та флуцитозину, для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. [2, 3, 4]
Способи введення
Протигрибкові препарати можна вводити шляхом:
• Тема (гель, крем, водні розчини, аерозолі, яйця)
• Для кісток
• Внутрішньовенно
показання
Показанням до протигрибкових препаратів є грибкові інфекції. Клінічно вони можуть бути:
• Поверхневий - дерматофітоз
• Підшкірно - споротрихоз, міцетома
• Системні - гістоплазмоз, бластомікоз
• З опортуністами - кандидоз, криптококоз, аспергільоз
Залежно від типу інфекції та ступеня її тяжкості підбирається протигрибковий засіб та шлях введення, які об’єднують максимальну ефективність.
У разі поверхневих грибкових інфекцій місцеві протигрибкові засоби замінюються пероральними препаратами в певних ситуаціях:
• Пошкодження нігтів перевищує 50% при оніхомікозі
• Масові грибкові інфекції, що страждають від лишайного капітиту, tinea barbae, tinea unguium
• Коли немає сприятливої клінічної відповіді протягом 1-2 тижнів від початку місцевої терапії
Вагінальний кандидоз може отримати користь від місцевого лікування мазями або яйцеклітинами та/або пероральними протигрибковими засобами.
У разі системних інфекцій опортуністами, їх серйозна еволюція рекомендує використовувати протигрибкові засоби при внутрішньовенному введенні. [2, 6]
Протипоказання
Застосування деяких протигрибкових препаратів протипоказано пацієнтам, які страждають на захворювання печінки, нирок або серцево-судинної системи. Під час лікування пероральними протигрибковими засобами рекомендується уникати алкоголю, щоб зменшити ризик розвитку печінкової недостатності.
Алергія на будь-яку діючу речовину або допоміжні речовини протигрибкового препарату вимагає вибору іншого препарату. У випадку гризеофульвіну його введення протипоказано з самого початку алергією на пеніцилін. [3, 5, 8]
Вагітність та годування груддю
Через їх дуже обмеженого всмоктування з шкіри, місцеві протигрибкові засоби як правило, безпечні для використання під час вагітності. Це також стосується внутрішньопіхвового застосування, оскільки клотримазол вважається безпечним для лікування кандидозу під час вагітності, особливо після першого триместру. Хоча інші активні речовини, упаковані у формі яєць, здаються безпечними, даних недостатньо, щоб продемонструвати відсутність ризику (міконазол, ністатин та інші азоли).
Лікування за допомогою пероральні протигрибкові засоби необхідно забезпечити здоров'я матері при важких системних інфекціях, але це також може бути рекомендовано у разі вагінального кандидозу. Через нижчу токсичність, ніж інші протигрибкові засоби, азоли є найкращими препаратами для вагітних. Фулконазол, призначений у низьких дозах у першому триместрі вагітності, не викликає розладів внутрішньоутробного розвитку. Безпечною альтернативою цьому є метронідазол. Протипоказаними препаратами є: флуцитозин, міконазол. Амфотерицин В, що вводиться внутрішньовенно, є протигрибковим засобом вибору при важких або небезпечних для життя інфекціях, але вимагає пильного нагляду через підвищений ризик розвитку побічних ефектів у матері.
Побічні ефекти
Актуальні протигрибкові засоби може викликати алергічні реакції, які проявляються свербежем, еритемою, печінням у місці нанесення. У разі внутрішньопіхвового введення (яйця, мазі) можуть виникати симптоми алергічної реакції або, рідше, шлунково-кишкові розлади або головний біль.
Побічні ефекти протигрибкових засобів, які найчастіше використовуються для введення усно є:
азол:
• Гепатотоксичність
• Оборотна алопеція - флуконазол
• Нудота, блювота, діарея, гіпертонія, гіпокаліємія та набряки - ітраконазол
• Фоточутливість шкіри, порушення зору - вориконазол
гризеофульвін:
• Нудота, блювота
• Шкірний висип
• Чоловікам не рекомендується зачати дитину протягом наступних 6 місяців після лікування
Амфотерицин В є найпоширенішим протигрибковим засобом з внутрішньовенне введення. Його побічні ефекти можуть бути:
• Розлади травлення
• Лихоманка, озноб, біль і скорочення м’язів
• Висип
• Анемія
• жовтяниця
• Порушення серцевого ритму
• Дизелектролітемія
взаємодії
Для оптимального всмоктування ітроконазолу та кетоконазолу потрібен кислий рН. Ліки, що пригнічують секрецію шлункової кислоти, зменшують біодоступність цих препаратів.
Через інгібування ферменту CYP450 флуконазол, вориконазол та ітраконазол можуть підвищувати концентрацію інших препаратів (тразолам, фелодипін, статини тощо). Через печінковий метаболізм інші ліки можуть знижувати концентрацію азолів (наприклад, карбамазепін).
Тербінафін пригнічує фермент CYP2D6, що може призвести до зниження ефективності кодеїну та підвищення рівня інших препаратів у крові (таких як метропролол, галоперидол).
У пацієнтів, які отримували антикоагулянти, міконазол призводив до значного збільшення INR.
У поєднанні з іншими препаратами з нирковими побічними ефектами (діуретиками, нестероїдними протизапальними препаратами) посилюється нефротоксична дія амфотерицину. [9]