Противиразковий засіб

Короткий зміст аркуша

Виразкова хвороба - це хронічне, періодичне, часте захворювання (оцінка поширеності 10%).
Багато факторів, що сприяють виникненню виразки шлунка або дванадцятипалої кишки:
- призначення нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) або антиперсеєрів, що інгібують зворотне захоплення серотоніну
- зараження хелікобактер пілорі,
- Синдром Золлінгера-Еллісона
- тютюн, стрес, алкоголь, дієта,

Лікування виразкової хвороби ґрунтується на усуненні супутніх факторів ризику, таких як НПЗЗ або алкоголь, на різних лікарських засобах.

Один фармакодинамічний клас домінує над іншими, антисекреторними. Він складається з двох фармакологічних класів, а саме інгібіторів протонної помпи та антагоністів Н2-рецепторів гістаміну. Їх ефективність та простота використання пояснюють, чому вони відкинули на другий план аналоги простагландинів та місцеві противиразкові препарати (сукральфати).

Профіль толерантності цих препаратів загалом хороший, але, тим не менше, залежить від типу обраної молекули.

У сучасній практиці найбільш часто повідомляються побічні ефекти: головний біль, розлади травлення будь-якого типу, рідкісні випадки алергічної реакції, ураження печінки пантопразолом, гострий інтерстиціальний нефрит з омепразолом.

Моніторинг наслідків лікування в основному зосереджений на скринінгу на рак у випадках виразки шлунка. У разі поганої відповіді потрібно буде перевірити відповідність і шукати патологічну кислотну гіперсекрецію (наприклад, синдром Золлінгера-Еліссона).

Елементи ECN

Фізіопатологічне нагадування

Шлунок щодня виділяє 2,5 л речовини, що складається переважно з соляної кислоти, пепсиногену та слизу. У нормальних людей рН шлунка становить від 1 до 3. Ця кислотність (соляна кислота) дозволяє гідроліз білків, активацію пепсиногену в пепсин, що дозволяє ініціювати травлення. Ця кислотність також дозволяє знищити проковтнуті бактерії. Слиз разом з бікарбонатом та секрецією простагландинів забезпечують захист слизової оболонки шлунка від кислотності та протеолітичного вмісту шлунку.

вихід з ладу секреторної та/або захисної систем сприяє патогенезу виразки шлунку та дванадцятипалої кишки та шлунково-стравохідної рефлюксної хвороби. Множинні ендогенні та екзогенні фактори, що модулюють цю кислотну агресивність/захисний баланс, спричиняють цю невдачу:

- Виразкова хвороба, пов'язана з зараженням хелікобактер пілорі
H. pylori - це грамнегативна паличка, стійка до кислотності шлунка завдяки своїй уреазній активності. Він колонізує поверхню слизової шлунка, головним чином антрального. Інфекція H. pylori найчастіше набувається в дитячому віці перорально або фекально перорально. Це вражає більшість людей у країнах, що розвиваються. На відміну від цього, рівень захворюваності в розвинених країнах протягом останніх десятиліть стабільно зменшувався через покращення санітарних умов. Інфекція призводить до того, що гострий гастрит у більшості випадків переходить у хронізацію. Ускладненнями цього гастриту є прогресування виразки шлунка або дванадцятипалої кишки. Інші рідкісні ускладнення - аденокарцинома шлунка та лімфома MALT (лімфоїдна тканина, пов’язана зі слизовою оболонкою). Найчастіше гастрит не ускладнюється.

Механізми дії різних молекул

Механізм дії походить від фізіології секреції шлункової кислоти. Неможливо виділити один спосіб дії, оскільки різні ліки діють на різних стадіях кислотної продукції.

1. антагоністи рецепторів гістаміну 2 типу пригнічують секрецію кислоти шляхом селективної блокади гістамінових Н2-мембранних рецепторів в тім'яній клітині. Окрім дози, факторами, які можуть вплинути на фармакологічний ефект, є час прийому, тривалість лікування та місце призначення. Явище толерантності (зменшення антисекреторного ефекту) спостерігається через кілька днів лікування у всіх блокаторів Н2. Їх можна застосовувати всередину або внутрішньовенно.

2. Інгібітори протонної помпи блокують дію H +/K + -ATPase, протонний насос, кінцевий ефектор секреції іонів Н + з внутрішньоканального середовища у напрямку до просвіту шлунка в обмін на іони К +. Ці препарати є попередниками ліків, слабкі основи яких при секреції каналів тім'яних клітин перетворюються, коли рН наближається до 2, в активні сполуки - сульфенаміди. Після активації ІПП ковалентно, а отже і незворотно, зв'язуються з однією з субодиниць Н +/К + -АТФази. Потім ферментативна активність блокується на тривалий період до відновлення субодиниць H +/K + -ATPase, приблизно через 18 годин.

3. аналоги простагландину діють шляхом прямої цитозахисту. Вони захищають слизовий бар’єр, з одного боку, стимулюючи вироблення слизу та секрецію іонів бікарбонату, а також прискорюючи слизовий кровотік, а з іншого боку, обмежуючи виділення кислоти. Їх використання досить скорочено, оскільки їх толерантний профіль менш хороший, ніж у інших противиразкових препаратів.

Секреція шлункової кислоти та противиразкові мішені.

Призначення противиразкового препарату слід проводити після відповіді на наступні питання:

Коли призначати ?
Який противиразковий препарат вибрати ?
Як призначити ?

Яка вартість лікування ?

Корисні клінічні ефекти

При виразковій хворобі

Інгібітори протонної помпи (ІПП) використовуються для профілактики (при призначенні нестероїдних протизапальних препаратів) або для лікування виразки шлунка або дванадцятипалої кишки. Місце інфекції хелікобактер пілорі та її роль у рецидивах (який становив 50% у перший рік після одужання до лікування цієї бактерії) добре задокументовано.
ІПП у поєднанні з антибіотиками та/або сіллю вісмуту дають рівні ерадикації, близькі один до одного. На сьогодні обмеження ерадикації - це стійкість до антибіотиків, серед яких головними є амоксицилін, кларитроміцин та метронідазол. Звичайним режимом є подвійна доза ІПП з подвійними антибіотиками (амоксицилін плюс метронідазол або кларитроміцин) протягом двох тижнів, після чого три тижні ІПП лише у нормальній дозі. Це може бути обмежено лише першим тижнем.

Інфекція хелікобактер пілорі, яка була збережена як канцероген 1 типу для раку шлунка, потребує великих зусиль для її знищення. Якщо його не вдається отримати, може бути розглянуто підтримуюче лікування з використанням блокаторів Н2, ІПП.

При виразкових кровотечах із верхніх відділів шлунково-кишкового тракту з ендоскопічними ознаками тяжкості внутрішньовенне введення ІПП високих доз після ендоскопічного лікування може зменшити смертність порівняно з плацебо.

ІПП, поряд із простагландинами, є двома молекулами, які продемонстрували свою ефективність у профілактиці або лікуванні виразки шлунка або дванадцятипалої кишки у пацієнтів, які отримують НПЗЗ. Цей комбінований рецепт (НПЗЗ та ІПП або простагландини) не повинен бути систематичним, а адаптованим для кожного випадку залежно від оцінки ризику.

Профіль толерантності до простагландинів, переважно біль у животі та діарея, означає, що їх застосування не рекомендується як лікування першої лінії.

При гастроезофагеальній рефлюксної хворобі (ГЕРХ)

Основною метою, якщо ГЕРХ є неускладненою, є полегшення симптомів та поліпшення комфорту. Швидкість лікування ерозивного езофагіту, який лікується противиразковими препаратами, становить близько 90-95% через 8 тижнів, а кількість лікування при підтримуючому лікуванні становить близько 90% через 6 місяців. Немає офіційних аргументів на користь однієї молекули над іншою. Вважається, що ІПП є клінічно ефективнішими, ніж блокатори Н2, для лікування рефлюкс-езофагіту. Простагландинам тут не місце.

Лікування помірного рефлюксу, який часто не супроводжується езофагітом, є менш кодифікованим. Для деяких техніка деескалації має більше сенсу, ніж ескалація (найефективніше лікування на першій лінії, а потім пошук мінімального лікування). У разі повторних симптомів можна запропонувати лікування ІПП на вимогу, тобто пацієнт приймає лікування протягом декількох днів (приблизно 5), коли симптоми з’являються знову.

Для лікування ускладнень гастроезофагеальної рефлюксної хвороби ІПП призначаються у випадках пептичного стенозу (який буде розширений, якщо він є симптоматичним). При ендообрабії-стравоході (визначається наявністю кишкової метаплазії на стравоході) ІПП показані на тривалий термін у разі виникнення клінічних симптомів або езофагіту. Вони не повинні відмовлятися від ефективного клінічного та ендоскопічного моніторингу.

При невиразковій диспепсії

Антисекреторні препарати не виявляються ефективнішими, ніж плацебо, і тому мають будь-які показання, хоча часто прийнято вважати, що антисекреторна терапія є першою лінією лікування.

Щоб знати більше

Посилання на метааналіз відкритого доступу (2002) про роль ІПП у гострому лікуванні виразки шлунка.

Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів

Синтетично, блокатори Н2 та ІПП виступають проти секреції шлункової кислоти, діючи на гістамінові рецептори або на протонний насос. Прийом однієї добової дози однієї з цих молекул спричиняє швидке і значне зниження секреції кислоти. Фізіологія секреції кислоти дозволяє зрозуміти, що ІПП спричиняють більш повне зменшення цієї секреції.

Однак у межах кожного фармакологічного класу вплив може варіюватися від молекули до молекули на кислотність шлунку та стравоходу. Таким чином, при еквівалентній дії на секрецію кислоти, 30 мг ланзопразолу, здається, ефективніше зменшує кількість епізодів стравохідного рефлюксу. Різні ІПП можуть по-різному впливати на кліренс стравоходу або нижнього відділу стравохідного сфінктера і можуть не працювати безпосередньо, зменшуючи секрецію кислоти. Аналогічно, за еквівалентною вагою, фамотидин у 20 та 7,5 разів потужніший, ніж циметидин та ранітидин відповідно.

Час, необхідний для досягнення збільшення внутрішньошлункового рН, становить щонайменше одну годину; максимальний ефект досягається через 2 - 4 дні залежно від молекули.

Пригнічення секреції кислоти залежить від дози.

Блокатори Н2 зменшують секрецію базального пепсину або після стимуляції гістаміном.

Мізопростол здійснює противиразкову дію за двома механізмами. Це потужний інгібітор секреції кислоти, який також стимулює вироблення слизу.

Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики

IPP є ліпорозчинними і швидко руйнуються в кислому середовищі, що пояснює необхідність їх введення в гастрозахищений. Під час їх використання підвищення рН шлунка, яке вони індукують, сприяє їх біодоступності. Зазвичай абсорбція завершується від 3 до 6 годин. Для блокаторів Н2 пік плазми досягається через 1-3 години.

ІПП та блокатори Н2 всмоктуються з тонкої кишки. Біодоступність перорально ІПП та блокаторів Н2 варіюється залежно від молекули. Він збільшується при багаторазовому введенні і мало або мало змінюється харчовими продуктами.

Пероральне всмоктування простагландини швидкий, і пік концентрації отримується протягом 15 хвилин. Кишковий метаболізм має важливе значення, що пояснює, чому пероральна біодоступність низька. Дуже короткий період напіввиведення (близько 30 хвилин) виправдовує 4 дози на день.

Джерело мінливості відповіді

Фактори, що обмежують ефективність противиразкової терапії, можна узагальнити наступним чином:

Джерела фармакокінетичної мінливості

Міжособистісна мінливість метаболізму: це в основному стосується ІПП, які метаболізуються цитохромом CYP2C19, що підлягає генетичному поліморфізму, та CYP3A4. Нерацемічні молекули, такі як езомепразол, були б менш чутливими до цього поліморфізму.
При призначенні ІПП та блокаторів Н2 слід враховувати печінкову недостатність, з іншого боку, ниркова недостатність є проблемою лише для блокаторів Н2.

Джерела фармакодинамічної мінливості

Гіперсекреторний статус деяких пацієнтів (зокрема, в контексті синдрому Золлінгера-Еліссона, який характеризується патологічною секрецією гастрину, найчастіше гастриномою).
Нічний прорив кислоти (це збільшення секреції кислоти, яке відбувається у деяких пацієнтів під час лікування).
Викорінення або не викорінення Helicobacter Pylori (насправді, якщо знищення Helicobacter Pylori запобігає рецидиву виразки, це може посилити симптоми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби).
Справжня стійкість до ІПП (рН шлунка