Пухлини Хронічний мієлоїдний лейкоз Портал спеціалістів з онкології BMS Онкологія
Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) є злоякісним захворюванням кровотворної системи. На тлі добре вивченого патогенезу воно розглядається як зразкове захворювання для діагностики та лікування новоутворень. 1 Хоча ХМЛ і досі не піддається лікуванню2, з моменту введення інгібіторів тирозинкінази (ТІК), більшість пацієнтів мають майже нормальну тривалість життя. 3
Аналіз крові у пацієнта з хронічним мієлоїдним лейкозом
Хронічний мієлоїдний лейкоз: епідеміологія
- У Німеччині приблизно у 1200 чоловіків та жінок щороку розвивається ХМЛ, причому чоловіки страждають дещо частіше, ніж жінки 1
- Хвороба може зустрічатися у всіх вікових групах; захворюваність зростає з віком, так що середній вік початку захворювання становить від 55 до 60 років 1
- Згідно з опитуваннями Інституту Роберта Коха у 2015 та 2016 роках, частка ХМЛ у загальній кількості всіх випадків лейкемії становила близько 8,5% у дорослих 4
- ХМЛ дуже рідко зустрічається у дітей та підлітків. Лише 2-3% випадків лейкемії у цій віковій групі обумовлено ХМЛ (середній вік початку захворювання: 11 років, захворюваність зростає з 0,7 до 1,2 на мільйон після 14 років) 5
Завдяки вдосконаленим варіантам лікування та пов'язаному з цим більш тривалому загальному виживанню пацієнтів з моменту запровадження ІТК, можна очікувати значного збільшення поширеності протягом наступних кількох десятиліть. 4-й
Орієнтовні частки (%) новонароджених лейкозів у 2015 та 2016 роках у дорослих 4
Етіологія ХМЛ
Більше 95% хворих на ХМЛ мають взаємну транслокацію t (9; 22) (q34; q11) між хромосомою 9 і 22, що створює укорочену хромосому 22q-, так звану Філадельфійську хромосому. 6 Розрив у хромосомі 9 у сегменті гена тирозинкінази Abelson (ABL) та у хромосомі 22 у сегменті кластера області розриву (bcr) зливають обидва гени в 22-й хромосомі, утворюючи новий генний сегмент, так званий bcr-abl. Злитий білок, BCR-ABL1, із конститутивною активністю тирозинкінази. 6-й
Фосфорилювання BCR-ABL призводить до клонального порушення кровотворення з пригніченням апоптозу та посиленням проліферації гранулоцитів. 2.7
Хронічний мієлоїдний лейкоз: утворення 8-ї філадельфійської хромосоми
Цей ген може бути виявлений цитогенетично у понад 95% хворих на ХМЛ. 9 Приблизно у 5% пацієнтів, які не мають Філадельфійської хромосоми, білок BCR-ABL можна виявити за допомогою флуоресценції in situ гібридизації (FISH) або зворотної транскрипції полімеразної ланцюгової реакції (RT-PCR). 2
Незважаючи на знання молекулярних процесів, що викликають ХМЛ, про їх розвиток відомо мало. 2 Єдине, що є багато в чому впевненим, так це те, що високе опромінення сприяє розвитку філадельфійської хромосоми. 10
Хронічний мієлоїдний лейкоз: діагностика
Типовими симптомами ХМЛ є втома, слабкість, втрата апетиту, втрата ваги, біль у кістках або дискомфорт у верхній частині живота в результаті збільшення селезінки. Однак, особливо на початку захворювання, багато пацієнтів не мають симптомів або мають мало симптомів, тому ХМЛ часто діагностують як випадкову знахідку під час аналізу крові. 1
На додаток до історії хвороби та фізичних даних (сонографічне визначення розміру селезінки та печінки) для діагностики ХМЛ необхідні дослідження периферичної крові, біопсія кісткового мозку з цитоморфологією, а також цитогенетичний та молекулярно-генетичний аналізи
використовується. 1.11
Виявлення філадельфійської хромосоми
Цитогенетичний аналіз аспірату кісткового мозку дозволяє виявити у переважної більшості пацієнтів стандартну транслокацію t (9,22) (q34; q11), так звану філадельфійську (Ph +) хромосому. 1 Крім того, розташування метафаз на каріограмі може виявити інші хромосомні аномалії, що мають потенційно несприятливий вплив на перебіг ХМЛ (наприклад, трисомія 8, ізохромосома 17). 2 Якщо цитогенетичний аналіз не є остаточним, застосовуються такі методи, як флуоресценція in situ гібридизація (FISH). У порівнянні з класичним хромосомним аналізом вони виявляють ще вищу чутливість та специфічність. Для цього аналізу достатньо клітин з периферичної крові. 2
Постановка
BCR - позитивні клітини ABL1 генетично нестійкі і схильні до розвитку геномних аберацій. Результатом є трансформація клітин із хронічного у гострий лейкозний фенотип і, отже, прогресування пацієнта з хронічної (CP) у прискорену фазу (AP) та бластний кризу (BP). 2
Визначення прискореної фази та бластного кризу при хронічному мієлоїдному лейкозі згідно з ВООЗ та ELN 2
90–95% пацієнтів перебувають у хронічній фазі на момент постановки діагнозу. Хронічний мієлоїдний лейкоз лише рідко діагностується на запущених стадіях прискореної фази та вибухового кризу. 2
Молекулярна реакція має вирішальне значення для прогнозування
Ключовою метою терапії ХМЛ сьогодні є досягнення стабільної глибокої молекулярної відповіді (DMR). Відповідно до чинних рекомендацій ELN від 2020 року, глибока молекулярна реакція - це 4 log зменшення транскриптів BCR-ABL або більше визначено 11: MR 4 (BCR-ABL1IS ≤ 0,01%), MR 4,5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032%) або MR5 (BCR-ABL1 ≤ 0,001%) описують зменшення BCR-ABL -Стенограми на 4, 4,5 або 5 рівнів журналу.
Це визначення враховує результати дослідження, які показали, що ці низькі рівні логарифмів досягаються за допомогою ТКІ другого покоління, 11,12, і є основою для оцінки реакції на лікування в рамках подальшого спостереження. 11
Хронічний мієлоїдний лейкоз: визначення молекулярної реакції 11
Те, що особливо глибока ремісія та ранній момент глибокої ремісії мають високу прогностичну значимість, було підтверджено, серед іншого, на основі даних дослідження CML-IV німецької дослідницької групи ХМЛ:
- У пацієнтів, які все ще мали навантаження BCR-ABL> 10% або> 35% Ph + метафази після трьох місяців терапії, рано передбачати підвищений ризик неадекватного терапевтичного успіху
- Пацієнти, які досягли BCR-ABL навантаження> 1% або не мали повної цитогенетичної ремісії через шість місяців, мали високий ризик прогресування 5
- Пацієнти, які досягають критичного порогу 13
Терапія хронічного мієлоїдного лейкозу
TKI: терапія ХМЛ першого вибору
Першим вибором для лікування Ph + хронічного мієлоїдного лейкозу є використання (інгібітора тирозинкінази (ТКІ). Схваленими для терапії першої лінії є іматиніб та ТКІ другого покоління - нілотиніб, босутиніб і дасатиніб. Було показано, що ІСН другого покоління в першій лінії призводять до більш швидких і глибоких молекулярних ремісій (MR 4.5) і демонструють покращену ефективність порівняно з ІМК Імінібу першого покоління, тому в сучасних рекомендаціях ТКІ другого покоління також є для використання рекомендується в першому рядку 1,2,15
Спочатку до TKI може знадобитися введення гідроксисечовини для швидкого зниження надмірно підвищених лейкоцитів. 1 Інтерферон-α у поєднанні з цитарабіном 16 все ще може відігравати роль у комбінованій терапії з TKI.
Відповідь на медикаментозну терапію ХМЛ оцінюють відповідно до гематологічних, цитогенетичних та молекулярних категорій ремісії, зокрема, використовуючи стандартизований молекулярний моніторинг BCR-ABL1IS. Попередження повинні заохочувати пацієнтів до більш пильного спостереження, щоб мати можливість вчасно перейти до відмови від лікування. 17-й
Етапи відповіді на терапію TKI для кожної лінії терапії (вираженої як BCR-ABL1IS) 11
Управління ХМЛ при невдалому лікуванні
У разі відмови терапії або переходу в прискорену фазу або бластного кризу слід провести цитогенетичне дослідження метафаз клітин у кістковому мозку, ПЛР-аналіз та мутаційний аналіз. 17-й
50% пацієнтів з відмовою або прогресуванням терапії мають точкові мутації в домені кінази BCR-ABL. На сьогодні описано більше 100 різних точкових мутацій, які пов'язані з резистентністю до іматинібу. Для TKI другого покоління спектр мутацій стійкості значно менший. 2
Після неадекватної реакції, резистентності або непереносимості до ІСН першого рядка, керівництво рекомендує перейти на альтернативний ІСН для другого та наступних напрямків терапії. 2 Лікування проводиться індивідуально на основі цитогенетичної та молекулярно-біологічної відповіді, супутніх захворювань, ряду побічних ефектів та стану мутації. 17 Якщо присутня мутація резистентності T315I, рекомендується використовувати понатиніб.
Критерії оптимальної реакції, попередження та відмова від лікування відповідають критеріям терапії першої лінії.
Ремісія без терапії
Згідно з чинним керівництвом Європейської мережі лейкемії (ELN) від 2020 року, у пацієнтів із ХМЛ із стійкою глибокою молекулярною реакцією можна розглянути можливість припинення терапії ТКІ з метою досягнення ремісії без терапії (СКР). 11 Концепція TFR також є частиною поточних керівних принципів DGHO 18 та ESMO. 2
Згідно з керівництвом DGHO, центральними критеріями як мінімальні вимоги до спроби відміни TKI є досягнення MR 4,5 та стабільної глибокої молекулярної ремісії (MR4 або вище), яка триває більше 2 років 1 Пацієнти з TKI другого покоління досягають цього частіше Ступінь ремісії, ніж у випадку ІТІ першого покоління іматинібу. 1.19
Мінімальні вимоги до припинення терапії ІТК, як рекомендує DGHO 1
Після припинення ІТК керівництво рекомендує ретельний контроль: чутлива, стандартизована кількісна RT-PCR кожні чотири тижні в першій половині року, кожні шість тижнів у другій половині, а потім кожні три місяці.
Ви можете зв’язатися з нашим офіцером з питань захисту даних ЄС за адресою [email protected], щоб скористатися своїми правами на захист даних та висловити свої занепокоєння або запитання щодо обробки ваших персональних даних компанією Bristol-Myers Squibb GmbH & Co KG aA.
Це посилання спрямовує вас на веб-сайт групи компаній Bristol-Myers Squibb, який може виконувати різні цілі, містити вміст, який може не підходити для всіх аудиторій відповідно до чинного законодавства або на який поширюються інші умови. Bristol-Myers Squibb рекомендує перед переходом на будь-який такий веб-сайт переконатися, що ви є цільовою аудиторією, і що ваш доступ до веб-сайту відповідає чинним законам та правилам. Якщо ви хочете продовжити, натисніть "OK", інакше натисніть "Скасувати".
З юридичних причин лише члени медичних працівників та медичні журналісти можуть відвідувати веб-сайти, пов'язані з продуктами.
увійдіть зараз
Будь ласка, підтвердьте свою приналежність до медичної професії та виконуйте ці вимоги, увійшовши у свій обліковий запис DocCheck.