Рак підшлункової залози в епідеміології та скринінгу 2014 року - Swiss Medical Review
резюме
Епідеміологія
Ракові захворювання шлунково-кишкового тракту включають рак товстої і прямої кишки, шлунка, печінки та жовчних шляхів та підшлункової залози. Хоча рак товстої кишки та прямої кишки є найпоширенішим, рак підшлункової залози має найгірший прогноз, незалежно від регіону світу з 330 300 смертельними випадками на рік за прогнозованою глобальною поширеністю та частотою 211 500 випадків та 337 900 випадків у 2012 році. 1 У США, рак підшлункової залози є четвертою причиною смерті від раку. 2 У Європі в 2012 р. Захворюваність на рак підшлункової залози для обох статей становила 10,1/100 000 населення, при цьому смертність становила 9,9/100 000 смертей (рис. 1).
Епідеміологія раку підшлункової залози в Європі та Швейцарії в 2012 році
У Швейцарії, за останніми даними, опублікованими Швейцарською лігою раку в червні 2012 року, було повідомлено про 1055 нових підтверджених випадків, що становить 2,9% від усіх нових випадків раку та відповідає за 6,4% всіх випадків смерті від раку в Швейцарії в період з липня 2011 року по червень 2012 року. найбільше постраждало з 52,2% нових випадків, 3 що суперечить спостереженням, зробленим до цього часу, розглядаючи чоловічу стать як фактор ризику.
Фактори ризику розвитку раку підшлункової залози
Їх можна класифікувати на дві групи: модифікуються та не модифікуються (таблиця 1).
Фактори ризику раку підшлункової залози
Серед змінних факторів ризику тютюн є найбільш важливим. Справді, підраховано, що 20% пухлин підшлункової залози обумовлені споживанням тютюну. 4 Іншими чинниками ризику, які можна змінити, є діабет, ожиріння, дієта з високим вмістом жиру, м’яса та низьким вмістом овочів та фолієвої кислоти. 5
Виявлено кілька мутацій, які пов’язані з підвищеним ризиком раку підшлункової залози. 8 Найчастіше зустрічається мутація гена BRCA2, виявлена у 5-17% сімейних випадків раку підшлункової залози. 9 Виявлено інші мутації, такі як PALB2, CDKN2A, STK11, PRSS1, BRCA2 та PALB2, що кодують білок, який бере участь у відновленні ДНК. Ідентифікація такої мутації у пацієнта з раком підшлункової залози має важливе значення, оскільки цей тип раку дуже чутливий до інгібіторів білка PARP та до алкілуючих агентів. 10–13
Крім того, кілька спадкових синдромів пов’язані з раком підшлункової залози.
Спадковий панкреатит, пов'язаний з мутацією PRSS1, характеризується періодичними спалахами гострого панкреатиту з дитинства. Цей синдром супроводжується сукупним ризиком розвитку раку підшлункової залози протягом усього життя в 40%. У цієї групи пацієнтів споживання тютюну подвоює ризик і скорочує час до появи раку на 20 років. 14
Синдром Peutz-Jeghers, пов'язаний з мутацією STK11, є рідкісним, аутосомно-домінантним поліпозом з високою пенетрантністю. У постраждалих пацієнтів існує ризик розвитку раку в декількох ділянках травного та позатравного тракту. Сукупний ризик раку підшлункової залози протягом усього життя становить 36%, що в 132 рази перевищує ризик загальної популяції. 15
Сімейний синдром раку молочної залози пролив світло на роль мутацій у генах BRCA1 та BRCA2. Мутація гена BRCA1 збільшує ризик розвитку раку підшлункової залози в 2,3-3,6 рази, тоді як мутація BRCA2 збільшує його в три-десять разів. 16.17
Два інших синдроми були описані та пов'язані із значним збільшенням ризику раку підшлункової залози. Це синдроми Лінча та сімейна атипова множинна молярна меланома.
Перший характеризується раннім розвитком раку прямої кишки у пацієнтів із генетичними мутаціями (MLH1, MSH2, MSH6 та PMS2). Ці пацієнти схильні до розвитку інших видів раку, включаючи рак підшлункової залози з відносним ризиком 3,7% до 70 років, що у 8,6 разів перевищує ризик загальної популяції. 18
Сімейна атипова множинна молярна меланома - це синдром, що характеризується наявністю множинних доброякісних, диспластичних та меланомних невусів і пов’язаний з мутацією гена p16/CDKN2A. Ризик раку підшлункової залози в 13-22 рази більший, ніж серед загальної популяції. 19
Нарешті, мутація гена CFTR, найпоширенішим фенотиповим вираженням якого є муковісцидоз, призводить до підвищеного ризику повторного панкреатиту, який часто вважають ідіопатичним, а отже, і раку. Пацієнти з муковісцидозом рідко мають тривалість життя, необхідну для розвитку такої новоутворення. В недавньому бельгійському огляді 20, в якому автори шукали мутації, пов'язані з рецидивуючим панкреатитом, у когорті з 351 пацієнта з ідіопатичним панкреатитом, 17,4% мали мутації, відповідальні за панкреатит, з яких 9,4% були CFTR. У п'яти пацієнтів з мутацією розвинувся рак підшлункової залози, чотири з яких мали CFTR-позитивний результат.
Скринінг
Прогноз виживання хворих на рак підшлункової залози не покращився, незважаючи на прогрес у розумінні захворювання. Фактично, у 2012 році це було ще 6% протягом п’яти років, усі етапи разом узяті. 21 Цей поганий результат можна пояснити, серед іншого, пізньою діагностикою на запущеній стадії захворювання. Саме з цього спостереження виник інтерес до скринінгу.
Він стикається з кількома перешкодами. З одного боку, відносно низький рівень захворюваності на рак підшлункової залози робить економічну ефективність скринінгової програми неефективною. З іншого боку, відсутність високопродуктивного, недорогого та неінвазивного тесту ускладнює можливу реалізацію такої програми.
Однак, якщо ми відберемо популяцію з високим ризиком раку підшлункової залози, скринінг може бути економічно ефективним, незважаючи на дорогі та інвазивні методи діагностики та до тих пір, поки індивідуальний актуарний ризик становить> 10-15%.
Добре відомі передракові зміни в підшлунковій залозі. Інтраепітеліальні новоутворення підшлункової залози (PanIN), а також внутрішньопротокові папілярно-муцинозні новоутворення (ІПМН) представляють два типи перетворювачів попередників злоякісної пухлини. Хоча ІПМН іноді можна виявити як кістозні ураження підшлункової залози або призвести до розширення протоки Вірсунга, ПаНІН - це ураження, що розвиваються в малих гілках протоків підшлункової залози розміром 22. у великих масштабах в рамках скринінгової програми.
МРТ має ту перевагу, що не опромінює, і забезпечує якісне зображення підшлункової залози та її проток. Кілька досліджень аналізували результати МРТ для виявлення передракових та ракових уражень підшлункової залози у популяціях групи ризику. Так, Васен та співавт. опублікував у 2011 р. результати проспективного скринінгового дослідження, заснованого на МРТ, у популяції 79 пацієнтів, відомих мутацією гена p16-Leiden, пов’язаної з атиповим сімейним синдромом множинної молярної меланоми 23, описаним раніше в цій статті. З семи хворих на рак підшлункової залози у двох вже були метастази в лімфатичні вузли.
Ендоскопію застосовували в багатьох скринінгових програмах. Це техніка, що залежить від оператора, з особливістю вимагає глибокої седації, що ускладнює його використання в скринінговій програмі. Тим не менше, він пропонує зображення чудової якості без опромінення, і перші аналізи, проведені серед груп ризику, які перенесли операцію, дозволяють припустити, що ешендоскопія здатна виявити вдвічі більше неопластичних уражень, ніж КТ або МРТ. 24 Голландське дослідження, опубліковане в 2009 році, вивчало ефективність ендоскопічного ультразвуку у пацієнтів з високим ризиком раку підшлункової залози. Поширеність аденокарциноми підшлункової залози у цій популяції становила 6,8% (3/44 пацієнти). У двох вже були метастази в лімфатичні вузли. 25
Отже, візуалізації недостатньо, тому досліджували маркери сироватки крові.
Серологічні маркери
Двома найбільш використовуваними маркерами раку підшлункової залози, безсумнівно, є CA 19-9 та CEA (канцероембріональний антиген).
CA 19-9 - це поверхневий глікопротеїн, що експресується клітинами раку підшлункової залози, але також в епітелії різних тканин, таких як епітелій звичайних проток підшлункової залози, жовчних проток, шлунка, товстої кишки, ендометрію та слинних залоз. Цей висновок пояснює дуже різну чутливість та специфічність у літературі, незалежно від використовуваного порогу. Високий коефіцієнт помилково негативних наслідків робить його використання при скринінгу неприйнятним. Ця низька чутливість, серед іншого, пояснюється відсутністю експресії глікопротеїну СА 19-9 у 4-15% загальної популяції. Навіть у вибраній популяції не було доведено, що CA 19-9 працює. Нещодавнє техніко-економічне обгрунтування набрало 546 пацієнтів з високим ризиком розвитку раку підшлункової залози, тобто члена сім'ї першого ступеня, пов'язаного з M 1, який мав рак підшлункової залози. Двадцять сім пацієнтів мали підвищений рівень СА 19-9 і, отже, пройшли ендоскопію, яка виявила лише один випадок аденокарциноми протокової залози підшлункової залози. 26
CEA міститься у високій концентрації в секретах підшлункової залози у хворих на рак підшлункової залози порівняно з пацієнтами з доброякісними захворюваннями підшлункової залози. 27 Тому його специфічність для диференціації злоякісних уражень від інших типів уражень є хорошою, коливаючись від 82 до 100% залежно від досліджень. На жаль, чутливості від 25 до 56% в значній мірі недостатньо для використання в скринінговій програмі. 28
Інші перспективні сироваткові маркери вивчаються, і тому ще не перевірені.
Висновок
Рак підшлункової залози спричиняє смертність, що робить його основною проблемою охорони здоров'я, незважаючи на відносно низький рівень захворюваності порівняно з іншими видами раку. Незважаючи на значний прогрес у розумінні патогенезу розвитку ракових уражень, прогноз уражених пацієнтів не покращився. На додаток до тютюну, чітко визначеного як фактор ризику, проти якого вже застосовуються багато ефективні заходи профілактики, боротьба з іншими модифікуючими факторами ризику, такими як ожиріння та дієта в наших широтах, наразі не приносить плодів. Отже, вплив на захворюваність на рак підшлункової залози не гарантується в найближчі десятиліття.
Як і у більшості онкологічних патологій, чим раніше поставлений діагноз, тим краща виживаність, що мотивує продовження досліджень у галузі скринінгу раку підшлункової залози. Методи візуалізації та серологічні маркери тепер дозволяють виявляти ранні стадії раку підшлункової залози, які є безсимптомними та хірургічно резектабельними у вибраних групах ризику. В даний час не встановлено, чи впливають ці скринінгові програми, які є частиною галузі клінічних досліджень, на прогноз пацієнтів з раком підшлункової залози.
Практичні наслідки
> Рак підшлункової залози залишається в 2014 році раком з найгіршим прогнозом з п'ятирічним виживанням, оціненим у 6%
> Тютюн - єдиний модифікуваний фактор ризику, який впливає на частоту розвитку раку підшлункової залози
> Незважаючи на переваги ранньої діагностики, в даний час не існує стратегії скринінгу на рак підшлункової залози, яка б дозволила змінити прогноз уражених пацієнтів навіть у вибраних групах ризику