Ревматоїдний артрит Внутрішня - Від науки до здоров’я

Підзаголовок

Типова хвороба для дослідження хронічного запалення

Ревматоїдний артрит - важке запальне захворювання, яке вражає суглоби. Вони поступово руйнуються, що призводить до інвалідності. Останні двадцять років спостерігався значний бум у лікуванні, в більшості випадків дозволяючи помітне поліпшення симптомів і навіть, рідше, тривалу повну ремісію. Активно проводяться дослідження з метою досягнення більш тривалих ремісій і, зрештою, викорінення хвороби.

  • артрит

Час читання

15 хвилин

Останнє оновлення

01.05.17

Файл, виготовлений у співпраці з Марі-Крістоф Буассьє, відділ вставки 1125 "Фізіопатологія, мішені та терапія ревматоїдного артриту", Бобіньї

Розуміння ревматоїдного артриту

Типові симптоми

Ревматоїдний артрит найчастіше починається з болюча скутість кількох суглобів, зазвичай зап'ястя, кисті, пальці. Суглоби починають набрякати. При запальному захворюванні симптоми частіше спостерігаються в кінці ночі та вранці. Жорсткість поступається місцем через кілька десятків хвилин, період називається ранкове іржавіння. Часто біль супроводжується втомою, знесиленням або втратою апетиту.

На цій першій стадії захворювання лікування є найефективнішим та найперспективнішим на тривалий термін.

Згодом хвороба прогресує у вигляді спалахи, впереміш з ремісіями більш-менш повний. Уражені можуть бути всі суглоби: лікті, плечі, область шиї, стопи і пальці ніг, коліна, стегна, шия. Швидко руйнування суглоба буде видно на рентгенівських знімках: защемлення хрящів, руйнування сусідньої кістки, вивих суглобів.

Через кілька років розвиток ревматоїдного артриту призводить до деформації суглобів і руйнування сухожиль. Тоді для відновлення потрібна ортопедична хірургія, і часто суглоб замінюють протезом.

Під час еволюції позасуглобові розлади також може статися. У деяких пацієнтів з’являються ревматоїдні вузлики - безболісні утворення твердої консистенції, які зазвичай розташовуються під шкірою, але це трапляється рідко. Можуть постраждати інші органи: легені, серце, нерви.

Ревматоїдний артрит - це аутоімунне захворювання, часто асоціюється з іншими захворюваннями в цій родині. Серед найпоширеніших пошкоджень є ураження слизових залоз, особливо слинних та слізних залоз, відповідальних за синдром Гужеро-Шегрена, щитовидної залози (тиреоїдит Хашимото) або підшлункової залози (діабет). Судинні катастрофи (стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт) частіше зустрічаються у цих пацієнтів, ніж у загальній популяції.

Ревматоїдний артрит є серйозна хвороба, що призводить до надмірної смертності.

Що відбувається в ураженому суглобі ?

Нормальний суглоб складається з хряща та синовіальної мембрани, що вистилає всі волокнисті тканини (зв’язки, сухожилля, капсули), що використовуються для з’єднання кісткових кінців. Ревматоїдний артрит характеризується агресивний синовіт, тобто запалення синовіальної оболонки. Спочатку ми спостерігаємо наявність кількох запальних клітин, розмноження судин, потім значне потовщення синовіальної тканини, яку іноді називають «паннусом». Тоді синовіальна оболонка має багато шарів, а не лише один: синовіальна та субсиновіальна тканини інфільтровані великою кількістю клітин запальні речовини, моноцити/макрофаги, дендритні клітини, лімфоцити та поліморфно-ядерні нейтрофіли .

Ці клітини руйнують навколишні структури: хрящ, який розмивається і стоншується, і кістка, в якій з’являються вирізи або геоди і демінералізується навколо суглоба. Швидко сухожилля та зв’язки також можуть бути атаковані та розірвані.

Багатофакторне захворювання

Існує гени схильності до ревматоїдного артриту, розташованого в різних регіонах геному. Гени з найсильнішим залученням належать до основного комплексу гістосумісності: це певні гени HLA-DR, які кодують молекули, необхідні для презентації антигенів в імунній системі. Ці гени сприяють появі хвороби, але їх наявність не є важливою. Деякі дослідження на гомозиготних близнюках ("однояйцевих близнюках") показують, що якщо постраждав один, то інший зазнає впливу лише в 10-15% випадків, показуючи, що задіяні інші фактори.

Ці інші фактори насправді є сукупність екологічних факторів:

  • Тютюновий дим відіграє дуже важливу роль: ревматоїдний артрит є більш поширеним, важчим і менш чутливим до лікування у курців.
  • Стать: хвороба в два-три рази частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків.
  • Вік: пік початку захворювання становить близько 45 років.
  • Існують також географічні коливання частоти захворювання.

Рольінфекційні агенти було вивчено: узагальнених знахідок ще не збережено, навіть якщо були задіяні певні агенти, такі як вірус Епштейна-Барра або бактерії P. gingivalis та A. actinomycetemcomitans.

Аутоантитіла, лімфоцити та цитокіни: які порушення викликають захворювання ?

Ревматоїдний артрит - це аутоімунне захворювання, яке проявляється як дерегуляція імунної системи та поява аутоантитіл за кілька років до появи перших клінічних ознак. Ці аутоантитіла (анти-CCP або ACPA) спрямовані проти антицитрулінованих антигенів. Хоча вони можуть з’являтися у кого завгодно, лише у людей з ревматоїдним артритом ці аутоантитіла розвиваються. Вони є важливим фактором патогенезу захворювання, беручи участь у руйнуванні кісток.

регуляторні Т-лімфоцити які зазвичай контролюють імунну відповідь, виявляють недостатню активність, і багато популяції лімфоцитів поводяться аномально. Вроджена імунна система також невірно стимулюється. Ця імунологічна реакція не обмежується суглобом, вона також протікає в лімфатичних вузлах, легенях та інших органах: ревматоїдний артрит є системне захворювання.

Ці умови призводять до розвитку a хронічна запальна реакція. Молекул міжклітинного зв’язку - цитокінів, діючих місцево та віддалено, таких як інтерлейкін-1, інтерлейкін-6, інтерлейкін-17, TNF-альфа - утворюється в достатку. Вони відповідають за запалення і руйнування тканин. Вони стимулюють інші клітини, такі як моноцити та хондроцити, які локально вироблятимуть у суглобі дуже токсичні молекули: вільні радикали кисню та ферменти, що руйнують тканини. Механізми запалення можуть також впливати на судини, роблячи ревматоїдний артрит а судинні захворювання. Куріння знову діє тут, щоб погіршити судинний прогноз пацієнтів.

Важливість ранньої діагностики

При ревматоїдному артриті, як і при багатьох інших захворюваннях, лікування є більш ефективним, якщо його розпочати на ранній стадії. У разі болю в суглобах або набряку краще проконсультуватися. Лікар буде шукати інші пошкодження суглобів, проблеми хребта, шкірні захворювання (псоріаз), пошкодження слизових оболонок або внутрішніх органів, таких як травний тракт.

Діагноз заснований на:

  • співбесіда та клінічне обстеження,
  • медичні огляди: рентген уражених рук, ніг, суглобів і часто хребта, виявлення синовіту та його руйнівного потенціалу (демінералізація, защемлення суглобів). Іноді роблять УЗД або МРТ.
  • біологічний аналіз: вимірювання маркерів запалення (VS та CRP) та пошук наявності аутоантитіл до ACPA, а також іншого маркера аутоімунітету, який називається ревматоїдними факторами. Деякі групи використовують визначення генотипу HLA-DR.

Лікуйте біль, запалення, імунні розлади

Протягом усього періоду ревматоїдного артриту вам слід це робити боротьба з болем пов'язані. Основним знеболюючим залишається парацетамол. Потужніші анальгетики мають побічні ефекти, недоліки яких повинні бути ретельно оцінені перед будь-яким призначенням у контексті хронічного захворювання. Діалог лікаря та пацієнта необхідний для визначення допустимого залишкового порогу болю. Іноді ілюзорно обіцяти зникнення всіх болів при цій хворобі, за винятком вартості терапевтичної ескалації.

Щоб зменшити запалення, кортикостероїди часто використовуються, оскільки вони ефективні в низьких дозах. Однак їх призначають з кількома запобіжними заходами (контроль дієти, артеріального тиску, обміну речовин, кісток). Ін’єкцію кортикостероїдного суглоба також можна робити у разі стійкого пошкодження. У деяких випадках необхідні інфузії кортикостероїдів (болюсно).

Нарешті, в умовах імунного розладу, введення а імунодепресант - це лікування першої лінії, прийняте консенсусом. Мова йде про метотрексат, приймати щотижня, коли це можливо і за відсутності протипоказань (включаючи вагітність). Альтернативами є лефлуномід і рідше салазопірин.

Моніторинг починається, як тільки розпочато лікування, для забезпечення толерантність до різних методів лікування та їх ефективність. Для оцінки останнього використовується числовий критерій: DAS28, показник активності захворювання. Він базується на формулі, що використовує кількість болючих суглобів, кількість набряклих суглобів, чисельну оцінку болю, який відчуває пацієнт, швидкість осідання.

Цілеспрямоване лікування

Коли метотрексат не забезпечує бажаних наслідків, захворювання активно, і руйнування суглобів прогресує за призначенням цілеспрямоване лікування це необхідно. Кожне з цих методів лікування націлено на конкретного гравця у запальному процесі. Вони тренуються сприятлива реакція у трьох чвертях випадків та тривала ремісія у чверті випадків. Ці цифри обнадійливі, але показують, що дослідження в цій галузі повинні продовжуватися.

Ці методи лікування належать до таких сімей:

  • анти-TNFalpha: це моноклональні антитіла, спрямовані проти цитокіну TNFalpha або розчинні білки, що імітують рецептор TNF
  • анти-ІЛ-6: доступні методи лікування спрямовані на рецептор IL-6, лікування, спрямоване на сам цитокін, знаходиться в стадії розробки
  • анти-CD20: це моноклональні антитіла, націлені на В-лімфоцити в цілому
  • CTLA4-Ig: ця молекула здатна блокувати взаємодію між клітиною, що представляє антиген, і Т-клітиною

Крім того, лікування, спрямоване на кінази під назвою JAK, розробляється або вже призначене в декількох країнах, таких як барицитиніб.

Цільовим лікуванням є імунодепресанти, що вимагають запобіжних заходів щодо інфекцій та можливого раку. Однак вони найчастіше надзвичайно добре переносяться.

Проблеми дослідження

Дослідження, спрямовані на розробку нового лікування проти ревматоїдного артриту, дуже активні завдяки ідентифікації багатьох потенційних мішеней: молекул для активації макрофагів, багатоядерних клітин, цитокінів запалення або ангіогенезу, цілей на внутрішньоклітинний JAK або інші сигнальні молекули ..., які можуть бути застосовані до інших хронічних захворювань, таких як хвороба Хортона, хвороба Крона, псоріаз, зробили це захворювання зразком для дослідження хронічного запалення.

Проривні стратегії також є предметом інтенсивного розвитку: щеплення проти TNFalpha показав значні результати у тварин, поки що не підтверджених у людей. Клінічне випробування під керівництвом професора Буасьє (Інсерм, підрозділ 1125) із компанією Neovacs було перервано через відсутність ефективності у людей. Однак ця невдача не ставить під сумнів розвиток підходу.

Робота над мікробіота, всі бактерії, що колонізують організм, також можуть призвести до терапевтичного розвитку. Виділено аномалії мікробіоти кишечника, пов’язані із захворюванням, зокрема, обмеження мікробного різноманіття та зменшення частоти Firmicutes, бактерій, відомих своїми імунорегуляторними властивостями. Також є підозра на мікрофлору в ротовій порожнині через частоту важкого періодонтиту у пацієнтів з ревматоїдним артритом або наявності ДНК з Porphyromonas gingivalis в синовіальній рідині деяких з них. Виправлення цих відхилень може покращити імунітет пацієнта.

Нарешті, клітинна терапія також знаходяться в розробці. Вивчається декілька шляхів: використання диференційованих клітин, таких як регуляторні Т-лімфоцити, або стовбурових клітин з протизапальним або тканинним відновленням. Наприклад, використання мезенхімальних стовбурових клітин розробляється європейськими вченими (проект REGENER-AR). Ці клітини виявляють імуномодулюючі властивості. Клінічне випробування фази Ib/Iia, що включало пацієнтів з рефрактерним ревматоїдним артритом, які проходили лікування та спостерігали протягом шести місяців, показало безпеку цього лікування та позитивні попередні результати. Випробування фази II слід розпочинати з пацієнтами раннього віку, які не реагують на метотрексат.