Розвиток кращого розуміння синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ)
Що спонукало вас розпочати це дослідження?
Ми починаємо розуміти складність генетичних захворювань загалом. Ці умови включають ожиріння, діабет 2 типу та синдром полікістозних яєчників (СПКЯ). Усі ці стани, мабуть, є різнорідними сукупностями розладів, що мають спільний кінцевий шлях. Вони схожі, але мають різні причини.
Ми провели кластерний аналіз, який є методом, щоб визначити, чи є схожість у наборах даних. Даними, проаналізованими в цьому дослідженні, були рівні гормонів та метаболічні параметри, включаючи глюкозу, інсулін та масу тіла, виміряні у жінок із СПКЯ. Ми змогли показати, що існує дві різні групи рівня гормонів та метаболічних ознак. Крім того, нам вдалося повторити ці результати у другої групи жінок із СПКЯ. Отже, це була об’єктивна оцінка, яка продемонструвала існування підтипів жінок із СПКЯ.
Кредит зображення: Олена Меншикова/Shutterstock.com
Що таке синдром полікістозних яєчників (СПКЯ)?
Назва СПКЯ неправильна, оскільки в яєчниках відсутні кісти. Так звані кісти, виявлені на УЗД яєчників, насправді є фолікулами, що містять ооцити або яйцеклітини. Ці фолікули зупиняються в процесі розвитку через гормональний дисбаланс і виглядають у вигляді безлічі маленьких круглих отворів навколо краю яєчника. Це відкриття називають знаком "перлове намисто". СПКЯ насправді є ендокринним синдромом, що характеризується незначним збільшенням вироблення чоловічих гормонів яєчниками та, часто, наднирковими залозами.
Часто спостерігається порушення овуляції. Це викликає ще один ключовий симптом - рідкісні періоди, часто менше шести-восьми менструацій на рік. Зменшення частоти менструацій є клінічним ознакою не овуляції. Результатом рідшої овуляції є безпліддя. Гормон гіпофіза, ЛГ, який стимулює вироблення чоловічих гормонів яєчниками, часто підвищується при СПКЯ, тоді як гормон гіпофіза, який контролює дозрівання фолікулів, ФСГ, дещо знижений.
Близько 1980 року було виявлено, що жінки з СПКЯ також стійкі до інсуліну. Я щойно закінчив навчання ендокринолога приблизно в цей час і був захоплений асоціацією метаболічних проблем та ризиком діабету з репродуктивними порушеннями.
Як ви провели розслідування СПКЯ?
Вся моя дослідницька кар'єра була зосереджена на розумінні цих метаболічних проблем та ризику діабету, пов'язаного з СПКЯ. Завдяки цьому дослідженню стало очевидним, що у СПКЯ найімовірніше був генетичний компонент. СПКЯ не є типовим домінантним або рецесивним генетичним станом, відомим як менделівський розлад.
На відміну від цього, СПКЯ називається складним генетичним розладом, що вимагає генетичної сприйнятливості у взаємодії з факторами навколишнього середовища. Найбільш поширеними захворюваннями в сім'ях, такими як діабет 2 типу, біполярний розлад та СПКЯ, є складні генетичні розлади. Наприклад, зрозуміло, що для розвитку діабету 2 типу, крім генетичного ризику, ви повинні мати фактори способу життя.
Ми змогли застосувати нові методи, які дозволили генетичний аналіз цих типів складних генетичних захворювань. Ми почали реєструвати жінок із СПКЯ та їхні сім'ї у середині 90-х років. Що справді допомогло поточному дослідженню, так це те, що ми детально та дуже точно охарактеризували цих жінок.
Ми виміряли низку гормональних рівнів, як репродуктивних, так і метаболічних, дуже відтворюваним чином, використовуючи центральні лабораторії та найсучасніші методики. Нам вдалося набрати велику кількість жінок із СПКЯ, які були послідовно та повністю охарактеризовані. Цей набір даних виявився ідеальним для проведення кластерного аналізу.
Скільки людей страждає СПКЯ?
СПКЯ є надзвичайно поширеним явищем. Класична і найважча форма СПКЯ, яка називається СПКЯ, характеризується рідкісними менструальними циклами та підвищеним рівнем чоловічого гормону, страждає близько 7% жінок дітородного віку у всьому світі.
Діагностичні критерії були розширені в 2003 році на конференції в Роттердамі, Нідерланди. Ці критерії, що додали ультразвуку зовнішній вигляд яєчників, відомі як критерії Роттердама. На додаток до СПКЯ NIH, критерії Роттердама додали жінок з полікістозом яєчників та підвищеним рівнем чоловічого гормону, але з нормальним циклом, та жінок з полікістозом яєчників та нерегулярним циклом, але без рівня гормонів. Близько 15% жінок у пременопаузі у всьому світі, які належать до однієї з цих категорій СПКЯ.
Крім того, СПКЯ, як правило, сильно недодіагностується, оскільки лікарі не знають про це багато. Жінки відвідують у середньому двох лікарів, перш ніж поставити діагноз, і часто потрібен кілька років, щоб поставити правильний діагноз. Часто жінки діагностують самі, використовуючи інформацію, яку знаходять в Інтернеті.
Кредит зображення: lanatoma/Shutterstock.com
Як проводився генетичний аналіз на учасниках?
Генетичний аналіз, використаний у цьому дослідженні, був названий загальногеномною асоціацією. З секвенуванням геному людини в середині 2000-х років стало можливим скласти карту всього геному. Потім ви можете дослідити, які ділянки геному були пов’язані з вашим станом інтересу. Це був чудовий спосіб розкрити нову біологію про умови, оскільки вам не потрібні будь-які заздалегідь складені уявлення про те, що викликає хвороби. Ви просто дивитесь на весь геном і дивуєтесь, де ці сигнали пов’язані з вашим захворюванням.?
GWAS надав важливу інформацію про шляхи, що викликають СПКЯ. Перший GWAS був опублікований наприкінці 2011 року для населення Китаю. Китайські дослідники виявили, що гени, які контролюють вплив гонадотропінів, ЛГ та ФСГ на яєчник, є значущими сигналами.
У 2015 році ми опублікували першу GWAS в європейській СПКЯ і виявили, що гонадотропін, ФСГ, є важливим генетичним сигналом. Ця знахідка була підтверджена у другій GWAS щодо СПКЯ європейського походження, опублікованій незабаром після цього. Ці дослідження включали секрецію та дію гонадотропінів як важливих шляхів у розвитку СПКЯ. GWAS також виявив, що ген, який називається DENND1A, асоціюється із СПКЯ. Подальші дослідження показали, що цей ген дуже важливий для регулювання вироблення чоловічих гормонів.
Ми використовували гормональні та метаболічні дані з наших випадків СПКЯ GWAS. Ми провели кластерний аналіз, щоб визначити, чи існували підгрупи у випадках СПКЯ. Потім ми повторили GWAS з цими підтипами та виявили нові генетичні сигнали, пов’язані з репродуктивним та метаболічним підтипами. Цей висновок був дуже захоплюючим, оскільки він стверджує, що кластери ідентифікують біологічно різні групи СПКЯ.
Це дослідження є першим, наскільки нам відомо, для виявлення підтипів СПКЯ з унікальними генетичними сигналами. Ми відкрили нові регіони генів, але нам потрібно зробити ще багато роботи, перш ніж ми зрозуміємо, які гени в цих регіонах відповідають за ці сигнали та функцію генів.
Згідно з цим дослідженням, які можливі підтипи СПКЯ?
Наші результати вказують на те, що існують репродуктивний та метаболічний підтипи СПКЯ. Дослідники підозрювали, що існують підтипи СПКЯ, але ніхто ніколи не ідентифікував їх за допомогою неупередженого підходу до аналізу даних і незалежно підтвердив, що виявлені таким чином підтипи характеризувалися відмітними біологічними характеристиками, в нашому дослідженні - генетичними відмінностями.
Важливо зазначити, що всі випадки СПКЯ, які ми вивчали, мали важку форму СПКЯ НІГ, що характеризувалася рідкісними періодами та підвищеним рівнем чоловічого гормону. У майбутніх дослідженнях буде досліджено, чи існують підтипи СПКЯ у роттердамських легших формах СПКЯ.
Кредит зображення: Віталій Водолазький/Shutterstock.com
Якими були характеристики «репродуктивного» підтипу?
Жінки СПКЯ з репродуктивним підтипом мають більш високий рівень гонадотропіну, ЛГ, гормону гіпофіза, який важливий для регулювання вироблення чоловічих гормонів яєчниками. Рівень ЛГ зазвичай збільшується в кровообігу у жінок із СПКЯ. Іронічно, що експерти на NIH та Роттердамських діагностичних конференціях щодо СПКЯ вирішили, що рівні ЛГ не повинні включатись до гормонів, перевірених для діагностики СПКЯ.
Наші результати свідчать про те, що ЛГ може бути справді корисним гормоном для діагностики СПКЯ. На жаль, на момент прийняття цього рішення ми не мали цих даних, але це показує цінність наукових доказів проти експертної думки при визначенні діагностичних критеріїв.
Репродуктивний підтип характеризується також меншою масою тіла та вищими рівнями глобуліну, що зв’язує статеві гормони. Крім того, жінки з цим підтипом мають більш високий рівень тестостерону, але ці рівні не розрізняють підтипи настільки ефективно, як підвищений рівень ЛГ.
Якими були характеристики «метаболічного» підтипу?
Жінки, які мають метаболічний підтип, мають вищий ІМТ, а також вищий рівень глюкози та інсуліну. Ми знаємо, що в цілому жінки з СПКЯ мають приблизно в 4 рази вищий ризик розвитку діабету типу 2. Метаболічний підтип може ідентифікувати СПКЯ з найвищим ризиком. Якщо це правда, ми могли б зосередити наші зусилля з профілактики діабету на метаболічному підтипі.
Кредит зображення: goffkein.pro/Shutterstock.com
Що ваші результати свідчать про третю групу?
Був ряд випадків СПКЯ, які не мали чіткого підтипу і були визначені як "невизначені". Цікаво, що важливим генним сигналом при СПКЯ, як правило, є FSHB, ген гонадотропіну, FSH, був пов'язаний з цим невідомим підтипом. Нам потрібні більш масштабні дослідження, щоб зрозуміти важливість цього підтипу.
Як ці результати могли пролити світло на причини та можливі способи лікування СПКЯ?
Ми виявили дуже сильні генні сигнали, пов'язані з підтипами. Дослідження GWAS покликані знайти загальні гени, які є у 5% і більше населення, і сигнали, пов’язані з цими генами, як правило, досить слабкі. Асоційовані гени збільшують ризик захворювання на 10 або 15%.
У цьому дослідженні, і ми повинні повторити ці результати, сигнали були набагато сильнішими, збільшуючи ризик у три-п’ять разів. Ми сподіваємось, буде простіше нанести на карту гени, пов’язані з цими сигналами. Відкриття генів має важливе значення для виявлення шляхів, що спричиняють захворювання, і які можуть бути спрямовані на наркотики. Гени з потужними сигналами дуже корисні для прогнозування того, хто захворіє на хворобу. PCOS можна діагностувати лише після того, як у дівчат закінчилася менструація.
Однак ми знаємо, що доньки жінок із СПКЯ виявляють такі особливості синдрому, як підвищений рівень чоловічого гормону, задовго до того, як у них настане місячний. Якби у нас був генетичний тест, ми могли б сказати: «Ваша дочка пройде це. І, сподіваємось, ми матимемо терапії, які є достатньо безпечними, щоб ми могли використовувати їх для профілактики хвороб ».
Кредит зображення: Браніслав Ненін/Shutterstock.com
Ви сподіваєтесь, що ваші дослідження призведуть до подальших досліджень у цій галузі жіночого здоров’я?
Абсолютно. Я думаю, що обмежуючим фактором є фінансування.
Тут, у США, Національний інститут охорони здоров’я насправді є конгломератом різних інститутів, які фінансують різні захворювання. Існує лише один інститут, Національний інститут здоров’я дитини та розвитку людини, і це своєрідне здоров’я жінок, здоров’я дітей, здоров’я людей з обмеженими можливостями.
Будь то чоловіки чи жінки, їх, як правило, не цікавить здоров’я жінок у світі, а зокрема репродуктивне здоров’я жінок та чоловіків. Це стосується як чоловіків, так і жінок.
Тільки в цьому унікальному інституті, що конкурує з усіма цими іншими вагомими напрямками досліджень. І ось він отримує менший шматочок маленького пирога, і це дуже сумно.
Тут є стара приказка, яка використовувалась з самого початку, коли було помічено, що досліджень про жінок було набагато менше, а жіноче здоров’я серйозно недофінансоване. Це те, що ви фінансуєте те, чого боїтесь, і в основному це хлопці, і в основному вони турбуються про хвороби серця.
Які наступні кроки у вашому дослідженні?
Нашими наступними кроками є відтворення та підтвердження цих генетичних знахідок у додаткових популяціях жінок із СПКЯ. Це дослідження повинно швидко прогресувати, оскільки у нас є співробітники, які вже мають усі необхідні дані в додаткових групах людей із СПКЯ.
Наступним кроком буде пошук генів, що подають сигнали, та розгляд різних популяцій, оскільки дуже ймовірно, що це різні гени, якщо ви афроамериканець, ніж якщо ви європейського походження. Ми усвідомлюємо, що важливо розуміти генетику різних груп населення. Ми сподіваємось, що це дослідження призведе до зміни способу діагностики та остаточного лікування СПКЯ.
Для мене було дуже корисно провести дослідження, яке насправді змінило спосіб діагностики та лікування цих пацієнтів. Думаю, для мене, як для лікаря та вченого, найприємніше мати реальний вплив на догляд за пацієнтами. Очевидно, що наше просто дослідження, і нам потрібно його повторити, як і інші.
Однак я вважаю, що цей тип досліджень представляє новий напрямок у медицині, в якому хвороби починають класифікуватися на основі наукової інформації, а не експертної думки. Відкриття генів зараз є основним способом розробки нових методів лікування хвороб, оскільки воно повідомляє нам, які шляхи є важливими, щоб ми могли розробляти ліки, спрямовані на цей шлях.
Де читачі можуть знайти більше інформації?
Про доктора Андреа Дунайфа
Андреа Дунайф, доктор медичних наук, є керівником відділу ендокринології, діабету та захворювань кісток системи охорони здоров'я на горі Синай, а Ліліан і Генрі М. Страттон - професором молекулярної медицини в Медичній школі Ікана на горі Сінай, Нью-Йорк, Нью-Йорк. .
Доктор Дунайф закінчила коледж Сари Лоуренс та здобула ступінь медика в Коледжі лікарів та хірургів Колумбійського університету. Вона закінчила навчання з внутрішньої медицини в пресвітеріанській лікарні в Нью-Йорку, а також спеціальність з ендокринології та метаболізму в Массачусетській лікарні в Бостоні. Першим призначенням доктора Дунайф було медичне училище в горі Сінай, де вона здобула звання доцента кафедри медицини.
До повернення на гору Синай у 2017 році доктор Дунайф обіймав кілька керівних посад в академічній медицині, включаючи посаду старшого директора з питань жіночого здоров'я в Бригамі та жіночої лікарні та директора Центру досконалості у галузі жіночого здоров'я з Гарвардської медичної школи. Вона була Чарльзом Ф. Професором-дослідником ендокринології та метаболізму протягом 5 років.
Доктор Дунайф є міжнародно визнаним експертом з ендокринології та здоров'я жінок. Її дослідження синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), найпоширенішого гормонального розладу у жінок дітородного віку, показало, що він є основним фактором ризику розвитку цукрового діабету типу 2. Крім того, це дослідження революціонізувало лікування СПКЯ за допомогою препаратів, що сенсибілізують інсулін . Зовсім недавно вона досягла значних успіхів у з'ясуванні генетичних причин СПКЯ та у виявленні маркерів ризику СПКЯ у дітей та батьків чоловічої статі.
Доктор Дунайф опублікував понад 190 наукових праць та розділів про книги. Вона відредагувала чотири книги. Вона отримала численні нагороди та нагороди, включаючи найвищу нагороду ендокринного товариства за дослідження, орієнтовану на пацієнта, нагороду клінічного дослідника, нагороду медалі Арнольда Адольфа Бертольда від Німецького ендокринного товариства та нагороду Кар'єри Рікардо Аззіза від товариства AEPCOS. Вона була обрана до Американського товариства клінічних досліджень та Асоціації американських лікарів.
Доктор Дунайф отримав почесний ступінь доктора медичного факультету Афінського університету. Вона - колишній президент Ендокринного товариства, найбільшої у світі організації з ендокринології, колишній редактор журналу "Клінічна ендокринологія та метаболізм та ожиріння", а також колишній президент Національного інституту охорони здоров'я, що займається інтеграційною та клінічною ендокринологією та репродукцією.