Розвиток мікробіома дитини - Trillium GmbH Medizinischer Fachverlag
Розвиток мікробіома дитини
Мікробіота шлунково-кишкового тракту відіграє важливу роль у розвитку імунної системи та метаболічних функцій, а також у подальшому розвитку захворювань. Фактори матері в перинатальній фазі, а також зміни навколишнього середовища в перші три роки життя є визначальними.
Ключові слова: мікробіом, мікробіота, NGS
Дослідження можливих зв’язків між окремими профілями мікроорганізмів в організмі людини та певними захворюваннями, безсумнівно, є однією з найбільш динамічних галузей досліджень в галузі наук про життя на даний момент. Зокрема, випуск на ринок високопродуктивних методів секвенування ДНК та РНК у 2005 році зробив можливим систематичний незалежний від культури аналіз "мікробіома". Цей термін описує всю генетичну інформацію, що міститься в бактеріях, археях та еукаріотах - так званій мікробіоти - нашого кишечника, шкіра та інші відділи тіла включені.
Новаторська робота з вивчення здорового мікробіома людини розпочалася в 2008 році в США за проектом Human Microbiome Project (HMP) та в Європі в рамках консорціуму MetaHIT. Дедалі інтенсивніші дослідження привели до усвідомлення того, що взаємні стосунки між людьми та мікроорганізмами мають принципове значення для фізіологічних, імунологічних та неврологічних процесів.
Від алергії до депресії
Розлад у складі мікроорганізмів називається дисбіозом. Це потенційно причина широкого спектру захворювань - від алергії та аутоімунних захворювань до запальних захворювань кишечника та раку товстої кишки до ожиріння та діабету 2 типу.
Значно змінені мікробні профілі були виявлені навіть у пацієнтів, які страждають на депресію. Цей висновок був підтверджений дослідженнями на тваринних моделях, в яких перенесення калової мікробіоти хворих на депресію до мишей, що не містять мікробів, спричиняло депресивну поведінку, тоді як вміст кишечника у здорових людей контролю не мав ефекту.
У грудному та молодшому віці організм особливо сприйнятливий до розвитку дисбіозу, тоді як склад мікроорганізмів у зрілому віці відносно стабільний і стійкий. Про те, як мікробіота розвивається після народження та який вплив робить її склад на розвиток пізніших захворювань, є предметом численних досліджень, зокрема дослідження здоров’я KUNO-Kids під керівництвом вчених з Університету Регенсбурга (http://kunokids.de).
Розвиток мікробіоти
Мікробна колонізація організму, мабуть, вже починається в матці і досягає все більшого ступеня різноманітності в пери- та постнатальній фазі (рис. 1).
Дослідження мікробіому меконію у спеціально колонізованих мишей свідчать про те, що бактерії можуть потрапляти в кров плода, переміщуючи клітини з материнської кишки. Також передбачається пряма передача бактерій від матки до дитини, але існування життєздатної внутрішньоутробної мікробіоти ще не доведено без сумніву через проблеми забруднення шкіри та вагінальних мікробів [6] .
Піонерами колонізації шлунково-кишкового тракту дитини є бактерії, які можуть адаптуватися до спочатку багатого киснем середовища (Enterobacteriaceae). Через їх метаболічну активність кишечник стає майже безкисневим протягом декількох днів після народження; Тоді домінують представники материнської шкіри та вагінальної мікробіоти (Bifidobacteriaceae, Clostridiaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae).
Грудне вигодовування грудним молоком призводить до розповсюдження молочнокислих бактерій (особливо Bifidobacterium), які занепадають із введенням пюреобразного раціону, щоб поступитися місцем видам з кращою адаптацією до зміненого вуглеводного спектру (Bacteroides, Clostridium і Ruminococcus).
Зовнішні впливи, такі як контакт шкіри з матір’ю та «захоплення» предметів руками, ногами та ротом, впливають на постнатальну колонізацію шкіри та кишечника мікроорганізмами. Звичайно, інфекції та антибіотикотерапія також відіграють важливу роль у розвитку індивідуального спектру мікробів.
Вплив материнських факторів на імунну систему дитини починається вже під час вагітності: У дослідженні з мишами перехідна колонізація вагітних матерів штамом кишкової палички показала, що продукти її метаболізму в потомстві можуть виражати гени антибактеріальних пептидів та сприяли метаболізму бактеріальних метаболітів. Тут також відіграють роль материнські антитіла, які сприяють передачі продуктів метаболізму від матері до нащадків [5] .
Післяпологові, бактеріальні метаболіти все ще необхідні для розвитку специфічної кишкової бар’єрної функції та для диференціації та проліферації Т-хелперних клітин та регуляторних Т-клітин (TReg) в контексті імунного захисту.
Сьогодні передбачається, що стійке порушення сузір’я мікробіомів у перші кілька років життя може призвести до цілого ряду імунологічних захворювань. Ці розлади також включають досягнення цивілізації, такі як гігієна, збільшення кількості кесаревих розтинів або використання антибіотиків. Всі ці фактори пов'язані зі статистично доведеним збільшенням імунологічних захворювань в промислово розвинених країнах.
Але метаболічним та нейробіологічним розладам може сприяти також внутрішньоутробний або ранній дитячий дисбіоз. Наприклад, ожиріння матері під час вагітності пов'язане з підвищеним ризиком розладів нервового розвитку та розладів аутистичного спектру. На моделі миші тривала зміна метаболізму дофаміну в мезолімбічній системі потомства була продемонстрована жирною дієтою дамб. Пероральне введення Lactobacillus reuteri усувало як синаптичні дисфункції, так і соціальний дефіцит [2] .
В іншому вражаючому дослідженні мікробіота була передана від мишей на дієті з високим вмістом жиру звичайним тваринам. Види з різних сімейств філумікутів зменшились на висококалорійній жировій дієті; Цікаво, що змінений мікробний склад призвів до гендерно різного фенотипу: Хоча самки розвивали значно надмірну вагу, самці демонстрували порушення когнітивних функцій, а також змінювали дослідницьку та компульсивну поведінку [1] .
У людини перед- та післяпологовий дисбактеріоз кишечника також пов’язаний із захворюваннями дітей. Сюди входять некротизуючий ентероколіт та запальні захворювання кишечника, синдроми ожиріння та гіпотрофії, а також астма та атопія [7] .
За даними Федерального статистичного управління, майже кожна третя дитина в Німеччині зараз народжується шляхом кесаревого розтину. Цей спосіб доставки призводить до значних відмінностей у мікробіоті новонароджених лише через кілька днів після народження: відразу після вагінальних пологів види роду Lactobacillus, головний представник вагінальної мікробіоти, домінують у носовій, ротовій, носоглотковій та кишковому просторах. Натомість кесареві розродження колонізуються у всіх місцях проживання типовими шкірними комами родів Streptococcus, Staphylococcus та Propionibacterium. Навіть через рік після народження різноманітність мікробіоти значно зменшується після кесаревого розтину.
Наскільки це призводить до подальших проблем зі здоров’ям дитини, ще не з’ясовано поза всяким сумнівом. В одному дослідженні дітей інкубували з вагінальною рідиною матері відразу після операції для імітації фізіологічної мікробіоти. Зрештою, це дало змогу скорегувати мікробний склад кесаревого розтину та природжених дітей [4].
Вплив дієти
Відомо, що у дітей, що перебувають на грудному вигодовуванні, рідше розвиваються інфекції або алергія. Кілька досліджень з грудним молоком порівняно із замінниками (перед їжею) показали, що немовлята щодня поглинають через грудне молоко мільйони бактерій, які формують імунну систему на цьому ранньому етапі життя. Більшість, безумовно, походить від мікробіоти шкіри матері, але також обговорюється ентеро-молочний шлях. Крім того, можна продемонструвати передачу материнських антитіл (IgA), лактоферину та інших антимікробно-активних факторів через грудне вигодовування.
Зокрема, складні, не засвоювані вуглеводи в грудному молоці (так звані олігосахариди людського молока, ОМО) сприяють вирішенню питань, що сприяють здоров’ю. Деякі біфідобактерії - що цікаво лише з мікробіоти дітей, але не дорослих - можуть ферментувати такі HMO до молочної кислоти та коротколанцюгових жирних кислот (ацетат, пропіонат та бутират).
Кисле середовище, що утворюється, запобігає інвазії кишкових патогенних бактерій. Крім того, утворені жирні кислоти є важливими джерелами енергії для клітин товстого кишечника. Це може бути клінічно важливим у країнах, що розвиваються; Наприклад, в Малаві було продемонстровано значну кореляцію між зниженим вмістом сиалільованих HMO у грудному молоці та недоїданням у дітей. Цей висновок також можна перевірити на моделях тварин: годування сиалірованими HMO бичачого м’яса збільшувало масу тіла, покращувало морфологію кісток і призводило до позитивних змін в метаболізмі анаболічних м’язів, мозку та печінки [3] .
У дитячому віці спостерігається підвищена сприйнятливість до інфекцій, але це може бути важливим для дозрівання імунної системи. Лікування антибіотиками незабаром після народження може назавжди порушити мікробну колонізацію новонародженого. Насправді захворювання, пов’язані з дисбіозом, такі як діабет 2 типу, хронічне запалення кишечника або алергія виявляються значно частіше у зрілому віці, якщо дітям вводили антибіотики в перші роки життя. Крім того, некротизуючий ентероколіт у недоношених дітей та хвороба Крона в дитячому віці спостерігаються частіше, якщо матері під час вагітності отримували антибіотики. У новонароджених гени стійкості до бактерій можна навіть виявити в меконії з великою частотою.
Навіть якщо причинний зв’язок між антибіотиками раннього дитячого віку та вищезазначеними клінічними картинами не є точно визначеним, показання для немовлят та маленьких дітей повинні бути особливо суворими, оскільки мікробіота все ще дуже чутлива в цьому віці. Обмежувальне регулювання захищає стабілізацію їх розвитку і, таким чином, сприяє здоров'ю в дорослому віці.