Семагацестат не ефективний

Професор доктор Ганс-Крістоф Дінер, Ессен

ефективний

Семагацестат, інгібітор гамма-секретази, не був ефективним у лікуванні хвороби Альцгеймера у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 1537 пацієнтів із ймовірною хворобою Альцгеймера.
З коментарем проф. Ганс-Крістоф Дінер

Хвороба Альцгеймера на сьогоднішній день є найпоширенішим недоумством і швидко зростає з віком.

У мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера є відкладення амілоїд-бета (A β -40 та A β -42), які називаються амілоїдними бляшками. Ці бляшки виникають внаслідок неправильного спрямованого розщеплення білка-попередника амілоїду (АРР) бета-та гамма-секретами. Тому передбачалося, що речовини, які інгібують або бета-, або гамма-секретазу, можуть запобігти прогресуванню хвороби Альцгеймера (Рис. 1).

Рис. 1. Послідовне розщеплення білка-попередника амілоїду бета- та гама-секретазами призводить до утворення зубного нальоту [мод. після 1]

Речовина Семагацестат, розроблена Елі Ліллі, є інгібітором гамма-секретази. Дослідження фази II показали зниження рівня А β -40 у плазмі крові під час терапії, тоді як рівні А β -40 в ЦСЖ не впливали.

Вивчати дизайн

Це дослідження є дослідженням фази III, яке було подвійним сліпим та контрольованим плацебо. У дослідженні 1537 пацієнтів з можливою хворобою Альцгеймера були рандомізовані у три групи:

  • Семагацестат 100 мг/добу
  • Семагацестат 140 мг/добу
  • Плацебо

Дослідження тривало 76 тижнів. Кінцевими точками були ADAS-cog (шкала оцінки хвороби Альцгеймера для пізнання) та шкала ADCS-ADL (кооперативне дослідження хвороби Альцгеймера - діяльність у повсякденному житті).

Результати дослідження

Дослідження було скасовано Радою з моніторингу безпеки даних до запланованого випуску. На цей момент 189 пацієнтів отримували плацебо, 153 - низьку дозу та 121 - високу дозу Семагацестату. У всіх трьох групах лікування спостерігалося погіршення когнітивних показників. У групі verum функціональні здібності погіршились більше в групах активного лікування, ніж у групі плацебо. У групі verum було значно більше небажаних явищ, таких як інфекції або втрата ваги, а крім того, зменшення лімфоцитів і Т-клітин, імуноглобулінів, альбуміну, білка та збільшення еозинофілів та холестерину.

коментар

Результат проведеного тут дослідження викликає розчарування та протверезіння. Лікування інгібітором гамма-секретази не тільки не мало бажаного ефекту, але й призвело до великої кількості (іноді навіть значних) погіршень у первинних та вторинних кінцевих точках. Крім того, відбувся ряд лабораторних змін, які вказують на те, що гама-секретаза, схоже, виконує важливі функції, крім метаболізму білка АРР. Дослідження показало зниження рівня A β -40 та A β -42 у плазмі крові, але не зменшення білка A β у лікворі. Негативний результат впливає не тільки на речовину, розроблену Елі Ліллі. Усі інші дослідження, які плануються або проводяться в даний час з цією концепцією терапії, тепер мають бути критично переглянуті.

джерело

Дуді Р.С. та ін .; Координаційний комітет з вивчення хвороби Альцгеймера; Сімерс Е, Сетураман Г, Моос Р; Дослідницька група Semagacestat. Випробування фази 3 семагацестату для лікування хвороби Альцгеймера. N Engl J Med 2013; 369: 341-50.

література

1. Чжан С. Природні сполуки, які модулюють BACE1-переробку білка-попередника амілоїд-бета при хворобі Альцгеймера. Discov Med 2012; 14: 189-97.