Серйозні імуноалергічні реакції на антибіотики у 10 випадках

Сабах Ель Мачічі Аламі

1 лікарня Мулай Юсеф, CHU, Рабат, Марокко

Санае Хаммі

1 лікарня Мулай Юсеф, CHU, Рабат, Марокко

Джамал Еддін Буркаді

1 лікарня Мулай Юсеф, CHU, Рабат, Марокко

резюме

Підвищена чутливість до протитуберкульозних препаратів є одним з непередбачуваних побічних ефектів, який спостерігається у 4-5% підданих впливу та збільшується до 25% у ВІЛ-позитивних суб'єктів. У нашому дослідженні серед 39 пацієнтів, які мали імуноалергічні реакції, 10 мали важкі форми. Середній час до появи ознак становив 23 дні. Імуноалергічні реакції, що спостерігались, становили 5 випадків генералізованого фебрильного виверження препарату, 1 випадок синдрому Дресса, 1 випадок нейтропенії, 1 випадок панцитопенії та 2 випадки тромбоцитопенії. Усі наші пацієнти прогресували клінічно та бактеріологічно після прийняття терапевтичної схеми, за винятком відповідних препаратів. На практиці, якщо побічна реакція, пов’язана з протитуберкульозним препаратом, є серйозною, обов’язково потрібно її зупинити, лікувати інцидент та об’єднати іншу молекулу в певних випадках. Наше дослідження показало значну частоту серйозних ускладнень, які, ймовірно, недооцінені, особливо в країнах, які сильно постраждали від ВІЛ-інфекції.

Вступ

Наркотичну алергію можна визначити як патологічну реакцію, спричинену прийомом наркотиків, пов’язаним з імунологічним механізмом [1]. Підвищена чутливість до протитуберкульозних препаратів є одним з непередбачуваних побічних ефектів, що спостерігається у 4-5% підданих впливу та зростає до 25% у ВІЛ-позитивних суб'єктів [1, 2].

Методи

Ретроспективне дослідження, проведене в лікарні Мула Юсефа в Рабаті протягом 18 місяців (2013-2014). Метою було виявити пацієнтів, які під час госпіталізації мали серйозні імуноалергічні реакції на антибактеріальні препарати.

Результати

Серед 39 пацієнтів, які мали імуноалергічні реакції, 10 мали важкі форми (25,6%). Середній вік наших пацієнтів становив 37,5 років при статевому співвідношенні 1. Середній час до появи ознак становив 23 дні. Спостерігали імуноалергічні реакції 5 випадків системного виверження лікарських засобів, 1 випадок синдрому Дресса, 1 випадок нейтропенії, 1 випадок панцитопенії та 2 випадки тромбоцитопенії. Середній час до зникнення імуноалергічних проявів становив 14 днів. Характеристики 10 пацієнтів та ліків, відновлених щонайменше до найбільш інкримінованих відповідно до клінічної картини, зведені в таблицю 1. Визначення відповідального антибіотика було проведено за допомогою реінтродукційного тесту, починаючи з найменш інкримінованого препарату відповідно до клінічних картин. Приписуваність піразинаміду було збережено у 5 випадках, тоді як етамбутолу, хоризоніазиду, стрептоміцину, рифампіцину та комбінації піразинамід + етамбутол + ізоніазид були збережені відповідно в 1 випадку. Протокол реінтродукції узагальнений у таблиці 2. Усі пацієнти мали клінічний та бактеріологічний розвиток після прийняття терапевтичної схеми, за винятком відповідних препаратів.

Таблиця 1

Характерно для пацієнтів, яким потрібна остаточна відміна наркотичного засобу

Остаточне вимкнення: H/Z/E

сверблячий висип на кінцівках

болі в животі з блювотою

зупинка ttt + vit B6 + протиемітичний та проти H2

поступове повторне введення E-> Z-> H-> R

Кінцева зупинка: Z

реінтродукція H-> R-> Z-> E-> S

Остаточне відключення: E

Ttt + CTC + зупинка H1

Поступове повторне введення Z-> H-> R

Z кінцева зупинка

Зупиніть ttt + CTC + анти H1

реінтродукція H-> R-> Z-> E-> S

Кінцева зупинка: z

Зупиніть ttt + CTC + анти H 1

реінтродукція H-> R-> Z-> E-> S

Кінцева зупинка: S

Зупиніть ttt + CTC + анти H 1

реінтродукція E-> -I-> Z> R

Кінцева зупинка: Z

Зупиніть ttt + CTC + переливання

реінтродукція E-> I-> R -> P

Кінцева зупинка: R

Зупиніть ttt + CTC + анти H 1

реінтродукція E-> P-> I-> R

зупинка ttt + vit B6 + протиемітичний та проти H2

поступове повторне введення E-> Z-> H-> R

Кінцева зупинка: Z

Н. справи: Нові справи; ttt: лікування; КОТ: курс дій; В: час початку в днях; D: час зникнення в днях; H: людина; Ж: жінка; Ea: етіонамід; КТК: кортикостероїди; O: офлоцет; Віт В6: вітамін В6.

Таблиця 2

Протокол повторного введення ліків до нашої серії

J1J2J3

H	50мг	150 мг	Повна доза
Р.	150 мг	300мг	Повна доза
Z	500мг	1г	Повна доза
Е	250мг	500мг	Повна доза
S	250мг	500мг	Повна доза

Обговорення

Механізми імуноалергічних реакцій на антибактеріальні препарати

Протитуберкульозні препарати можуть викликати реакції гіперчутливості від I до IV, згідно з класифікацією Гелла та Кумбса [3, 4]: тип I: анафілаксія або навіть негайна гіперчутливість; тип II: цитотоксична гіперчутливість; тип III: напіввідстрочена гіперчутливість; тип IV: уповільнена гіперчутливість. Задіяні механізми різноманітні і далеко не до кінця зрозумілі. Коли вони достовірно пов’язані з алергією, негайні реакції (протягом години після останньої дози) або дуже прискорені, такі як, наприклад, кропив’янка/набряк Квінке або шок, найчастіше залежать від IgE. Що стосується негайних реакцій (наприклад, макулопапульозних екзантем), вони передбачають активацію специфічних Т-лімфоцитів і реагують на декілька імунологічних механізмів [5, 6] (Таблиця 3).

Таблиця 3

Класифікація імунологічних реакцій, спричинених наркотиками

Класифікація Гелла та Кумбса Тип імунної відповіді Патофізіологічні характеристики Клінічні ознаки Звичайний час до появи симптомів

Тип I	IgE	Активація тучних клітин і базофілів	Анафілактичний шок Набряк Квінке Кропив'янка Бронхоспазм	Від декількох хвилин до 1 години після останнього прийому препарату
Тип II	IgG та FcR1	Цитотоксичність, залежна від FcR1	Цитопенія	Від 5 до 15 днів
Тип III	IgG або IgM та комплементу або FcR1	Складні імунні відкладення	Сироваткова хвороба Кропив'янка Васкуліт Індукований вовчак	7-8 днів при сироватковій хворобі 7-21 день при васкуліті
Наберіть Іва	Th1 (IFNγ)	Активація моноцитів	Екземи	5-21 день
Тип IVb	Th2 (IL-4 та IL-5)	Еозинофільне запалення	Висипання макулопапульозний і бульозний	2-6 тижнів при синдромі гіперчутливості медикаментозне (сукня) 2
Тип IVc	Лімфоцити цитотоксичні (перфорин, гранзим B, FasL)	Лізис кератиноцитів опосередковані лімфоцитами T CD4- або CD8-	Макулопапульозні висипання, бульозний і гнійничковий	Менше 2 днів при еритемі пігментований фіксований 7-21 день при синдромах Стівенса- Джонсон і Лайєлл
Тип IVd	Лімфа Т (IL-8/CXCL8)	Набір та активація нейтрофілів	Екзантематичний пустульоз гострий генералізований	Менше 2 днів

1FcR: рецептор клітинної мембрани для імуноглобулінів

2 ПЛАТЬЯ: Реакція наркотиків на еозинофілію та системні симптоми

Макулярний висип на обличчі у пацієнта, який мав синдром DRESS, пов’язаний із 3 антибактеріальними препаратами: ізоніазидом, піразинамідом та етамбутолом

Дифузна екзантема стовбура у пацієнта, який мав синдром DRESS, віднесений до 3 антибактеріальних препаратів: ізоніазиду, піразинаміду та етамбутолу

Узагальнене виверження наркотиків, яке приписується піразинаміду

Гематологічні імуноалергічні побічні ефекти представлені спочатку символом тромбоцитопенія що є рідкісною, але серйозною аварією, яку можна спостерігати з усіма протитуберкульозними препаратами. Найчастіше задіяним антибіотиком є ​​рифампіцин, меншою мірою ізоніазид та виключно піразинамід [13, 14].нейтропенія індукований протитуберкульозним лікуванням важко оцінити. Він коливається від 0,06% до 2,3% [15, 16] і часто асоціюється з тромбоцитопенією [16]. У нашій серії ми описали два випадки тромбоцитопенії та один випадок лейкопенії, вторинної по відношенню до піразинаміду, та два інших випадки тромбоцитопенії та панцитопенії через рифампіцин.

Що робити з імуноалергічними реакціями на антибіотики

Наша поведінка залежала від типу алергії, тяжкості клінічної картини та підозри на препарат. Перший крок у діагностиці алергії на антибіотики заснований на ретельному опитуванні з метою уточнення: способу початку; Клінічна симптоматика: важливо бачити людей у ​​гострій формі або мати фотографії уражень; Хронологія симптомів: попередні контакти з відповідним препаратом, час до початку після останньої дози, ефект зупинки якого не завжди є остаточним.; В анамнезі пацієнта: уявлення про попередні алергічні випадки, при наявності або поза споживанням наркотиків, супутні патології, супутній прийом наркотиків.; Ознаки серйозності, наявність яких повинна змусити запідозрити, розшукати та швидко вилікувати анафілактичний шок, набряк гортані, синдром Лайєлла чи Стівенса-Джонсона, васкуліт або синдром гіперчутливості із залученням багатьох органів або ДРЕС. Наявність цих ознак тяжкості повинна вимагати вимірювання деяких лабораторних параметрів (табл. 4) та негайного припинення лікування [17].

Таблиця 4

Ознаки серйозності (клінічної та біологічної), яку слід швидко шукати перед будь-якими підозрами на наркотичну алергію

Попереджувальні знаки Подивіться швидко

Ознаки	Діагностика
Пальмоплантарний свербіж Орієнтовне падіння	→	Інші ознаки анафілаксії (кропив'янка/набряк Квінке, AT)	→	Анафілактичний шок
↗	↘
Дисфонія, гіперсіалорея	Набряк гортані
Відшарування шкіри, бульбашки, ознака Нікольського, хворобливі висипання, ерозії слизової	→	Перевірка гідроелектролітів, CBC, TGO-TGP Системні ускладнення	→	Синдром Лайєлла і Стівенс Джонсон
	Лихоманка> 40 ° Дуже великий EMP 1 Інфільтрація обличчя Поліаденопатії		→		CBC (еозинофіли) TGO-TGP, креатинін в сироватці крові, протиенурія	→	Сукня 2
Пурпура інфільтрується Некроз шкіри		→	CBC (тромбоцити) Доповнення Креатинін, протиєнурія	→		васкуліт

Зіткнувшись із серйозною клінічною підозрою та відсутністю засобів для проведення шкірних тестів - які ще не підтверджені на антибактеріальні препарати, а також з огляду на відсутність у нашому контексті їх ін’єкційної форми - припинення прийому одного або декількох препаратів, пов’язаних із симптоматичним лікуванням, коли необхідним (кортикостероїди та/антигістамінні препарати) рекомендується як перший крок. Згодом (і лише в тому випадку, якщо препарат абсолютно необхідний) робиться спроба повторного введення антибактеріальних препаратів у прогресивних дозах, одна за одною, зберігаючи останню найбільш підозрілу реакцію гіперчутливості. тест на реінтродукцію. Цей тест дозволить визначити відповідальний препарат. Тож перед серйозними алергічними реакціями, у пацієнтів з нерозширеними пауци-бацилярними формами, кінцева зупинка рекомендується препарат із сильним підозрою.

Висновок

Побічні ефекти протитуберкульозних препаратів є різними, іноді непередбачуваними та потенційно серйозними. Наше дослідження показало значну частоту серйозних ускладнень, які залишаються заниженими (25,6% за даними нашого дослідження). Виникнення небажаного ефекту, що викликає роль протитуберкульозних препаратів, ставить проблему ідентифікації відповідального продукту за відсутності обгрунтованості чітко встановленої алергологічної оцінки алергії на антибактеріальні препарати.

Конфлікт інтересів

Користувачі не заявляють жодного конфлікту інтересів.

Внески авторів

Всі автори сприяли розвитку цієї роботи. Усі вони прочитали та схвалили остаточну версію рукопису.

---