Серотоніновий синдром або токсидромна етіологія, центральні та периферичні клінічні ознаки
1Серотоніновий синдром - це потенційно смертельний ятрогенний токсичний ефект. Нещодавня концепція серотонінергічної токсичності підкреслює, що це не ідіопатична реакція. Термін токсидром є більш підходящим. Це явище синдрому серотонінергічної токсичності (STS) явно залежить від концентрації [1]. STS все ще мало розпізнається та виявляється, а кількість випадків зростає.
2STS може бути викликаний або самою медикаментозною терапією, або під час передозування наркотиків або спроби самогубства, або найчастіше під час взаємодії наркотиків або взаємодії з психоактивними речовинами, що зловживають. Ці взаємодії можуть бути фармакодинамічними або фармакокінетичними.
3 STS є передбачуваним наслідком серотонінергічної гіперстимуляції центральних та периферичних серотонінергічних рецепторів. Він виробляє різноманітний спектр клінічних ознак, починаючи від проявів, що важко сприймаються, і доброякісних, частих, до летальних, рідкісних проявів.
4Профілактика та профілактика СТС по суті заснована на розпізнаванні та ідентифікації залучених наркотиків або речовин, на розумінні механізмів їх дії та, зокрема, їх взаємодії, на виявленні та вирішальному ранньому виявленні проявів серотонінергічної токсичності та її дуже швидке лікування у важких випадках [2].
5STS складається з тріади клінічних ознак з:
- нервово-м’язова гіперактивність (тремор, клонії, міоклонія, гіперрефлексія та у важких станах, пірамідна ригідність);
- змінений психічний стан (збудження, неспокій і у важких станах, розгубленість);
- гіперактивність вегетативної нервової системи (ВНС) (пітливість, лихоманка, мідріаз, тахіпное, підвищення артеріального тиску та тахікардія).
6 Частота та збільшення СТС відображає збільшення кількості речовин, що просеротонінергічні або маніпулюють серотонінергічною системою, що використовуються в клінічній практиці при таких патологіях, як розлади настрою, тривожність, агресивність, обсесивно-компульсивні розлади, біль, мігрень, кашель, блювота, порушення апетиту, надмірна вага або ожиріння, порушення сну або відмова від куріння.
7 Деякі супутні захворювання є частими, такі як біль та депресія, і можуть досягати 50%, особливо в ревматології та неврології; так само поширеність депресії у пацієнтів з Паркінсоном становить 51% [3].
8 Значна кількість лікарських засобів та їх взаємодії були пов'язані зі STS. Існують інгібітори моноаміноксидази (МАО) (антидепресанти, антипаркінсонові препарати, антибіотики), трициклічні іміпрамінові антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), антидепресанти, літій, опіоїдні анальгетики та засоби для придушення кашлю, антимігрена, препарати для лікування ожиріння, надмірної ваги зловживання, рослинні продукти або дієтичні добавки [2].
9 Більшість серотонінергічних методів лікування та їх комбінації зазвичай призначаються без серйозних побічних ефектів і, як правило, добре переносяться.
10 Є дуже мало епідеміологічних даних щодо СТС. Сувора епідеміологічна оцінка є складною, оскільки вона в основному залишається недостатньо діагностованою клініцистами і недооцінюється, особливо для легких проявів.
По-перше, труднощі у виявленні STS для клініцистів походять від труднощів з виявленням м’яких ознак та їх різноманітних, мінливих та коливальних проявів.
12 Клініцисти та пацієнти можуть не пов'язувати такі симптоми, як тремор, пов'язаний з діареєю або гіпертонією, з лікарською терапією. Крім того, тривогу та акатизію можна пояснити психіатричним або неврологічним погіршенням [4]. У цьому випадку збільшення дози збудника або комбінації просеротонінергічного препарату може спричинити ускладнення та значне клінічне погіршення. Крім того, ознаки гіпоманії або манії, що спостерігаються у пацієнтів з усіма типами речовин, що викликали ЗПС, можуть бути наслідком передозування та можуть зменшуватися при припиненні або зменшенні дозування.
13По-друге, суворе застосування діагностичних критеріїв, спочатку запропонованих Штернбахом, потенційно виключило те, що в даний час визнано легкими, попередниками або підгострими ознаками діагнозу СТС [5].
По-третє, клініцистам не вистачає діагностичної інформації, хоча STS не рідкість і була виявлена у пацієнтів різного віку, включаючи людей похилого віку, дітей та новонароджених.
15STS охоплює цілий ряд клінічних ознак [4, 6-8].
16 Пацієнти з легкими проявами можуть бути афебрильними, але можуть мати тахікардію, з клінічно помітними ефектами ВНС, такими як озноб, пітливість, ерекція або мідріаз, а також діареєю та тахіпное. Неврологічне обстеження може виявити тремор або періодичну міоклонію або гіперрефлексію.
17 Помірні прояви СТС включають такі аномалії, як тахікардія, гіпертонія, тахіпное та гіпертермія. Типовими характерними симптомами при фізичному огляді є мідріаз, тремор, акатизія, озноб, бруксизм, тризм, бурчання, пітливість і нормальний колір шкіри. Пацієнти можуть мати всі типи клоній, спонтанні клонії, індуцибельні клонії, міоклонії та горизонтальні очні клонії. Гіперрефлексія та клонії завжди симетричні і часто набагато гостріші на кінцівках нижніх кінцівок, ніж на кінцівках верхніх кінцівок; надколінні рефлекси часто тривають кілька секунд, тоді як брахіорадіальний рефлекс лише трохи підвищений. Зміни в психічному статусі включають легке збудження, гіпоманію або підвищену пильність, а також легку логорею, сплутаність свідомості, змінений психічний статус та галюцинації. Пацієнти можуть легко смикатись, смикатись або займатися цікавою поведінкою обертання голови, що характеризується повторюваним обертанням голови при помірному розгинанні шиї [4, 7].
18 На відміну від них, важкі загрози життю прояви СТС характеризуються важкою гіпертензією та тахікардією, які можуть раптово перерости в шок, маренням з неспокоєм, гіпертонусом м’язів, нервово-м’язовою ригідністю, яка може впливати на м’язи тулуба та дихання, спричинюючи збільшення PaCO 2, кома. Також тут м’язовий тонус може бути значно більше підвищений у нижніх кінцівках. Гіперактивність м’язів може спричинити гіпертермію вище 41,1 ° C у випадках, що загрожують життю. Також з’являються у важких випадках рабдоміоліз, тривалі клонії, тоніклоклонічні напади, ниркова недостатність, лейкопенія, тромбоцитопенія, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, гострий респіраторний дистрес та поліорганна недостатність. Існують також лабораторні відхилення (метаболічний ацидоз, підвищення рівня трансаміназ, КФК, креатиніну, гіперкаліємія) [3, 9-12].
19Під час цих ускладнень смертність оцінюється в 11% [11].
20 Спочатку діагностичними критеріями серотонінового синдрому були показники Штернбаха (1991) [5], які базувались на появі (можливо раптовій), одночасній або послідовній сукупності симптомів, які можуть вимагати госпіталізації або навіть призвести до смерті. Ці симптоми були згруповані в чотири категорії:
- психічні: збудження, розгубленість, гіпоманія, можливо кома;
- рухова: міоклонія, тремор, гіперрефлексія, ригідність, гіперактивність;
- вегетативні: гіпо- або артеріальна гіпертензія, тахікардія, гіпертермія, пітливість, озноб;
- травна: діарея.
21Дослідження Dunkley et al. (2003) [13], базуючись на клінічних даних пацієнтів, які потрапили до служби токсикології Хантера в Австралії, привели до концепції серотонінергічної токсичності (критерії Хантера). Клінічні ознаки, що демонструють статистично значущу асоціацію зі ЗПСШ, є переважно нервово-м'язовими ознаками, включаючи гіперрефлексію, індуцибельні клонії, міоклоній, очні клонії, спонтанний клон, периферичний гіпертонус та озноб з наступними ураженнями. а також агітація та марення. Існує кореляція між несприятливим результатом та наявністю гіпертермії понад 38 ° C на момент постановки діагнозу [13].
22 Для авторів наявності лише одного з наведених нижче критеріїв достатньо для встановлення діагнозу СТС у разі одночасного прийому відомої серотонінергічної речовини. Найбільш чутливими та селективними критеріями серотонінергічної токсичності є:
- спонтанний клонус;
- всі види клоній плюс неспокій або пітливість;
- тремор плюс гіперрефлексія;
- гіпертонус плюс температура вище 38 ° C плюс очні клонії або індуцибельний клонус.
23 Ці нові діагностичні критерії серотонінергічної токсичності з’явились завдяки їх простоті, а також кращій чутливості (84% проти 75%) та специфічності (97% проти 96%), ніж ті, що спочатку пропонував Штернбах [5].
24 Функції серотоніну (5-HT) залежать від регіону, де він виділяється, та типів рецепторів серотоніну, присутніх у цій області. Ці різні серотонінергічні рецептори та їх фізіологічні та патофізіологічні наслідки були предметом нещодавнього огляду [14].
На центральному рівні 5-HT бере участь у численних фізіологічних функціях. Він впливає на контроль поведінки, уваги, пильності, діяльності з пам'яттю, а також на регуляцію афективних станів (емоційна реакція, стан тривоги, депресивні стани), галюцинаторних станів та агресивності, сприйняття, включаючи сприйняття болю, рухової поведінки, цикли сну і неспання, апетит та харчова поведінка, сексуальна поведінка та функціонування, а також утворення ліквору, кардіореспіраторні функції, моторика шлунково-кишкового тракту, блювота та терморегуляція.
26 На периферії серотонінергічна система сприяє регуляції моторики шлунково-кишкового тракту, судинного тонусу, травного секрету, агрегації тромбоцитів, імуномодуляції, запалення, скорочень матки та звуження бронхів і бере участь у таких патологіях, як карциноїдний синдром, легенева артеріальна гіпертензія, деякі захворювання серця, такі як як серцева недостатність та гіпертрофія [14].
Існує аналогія щодо периферичних серотонінергічних ознак між STS та карциноїдним синдромом, де спостерігається значне підвищення рівня периферичного серотоніну. Оскільки 5-HT не перетинає гематоенцефалічний бар’єр (BBB), карциноїдний синдром позбавлений центральних клінічних симптомів [7].
28 Кількість та ефекти 5-НТ (або 5-гідрокситриптаміну) жорстко регулюються комбінацією синтетичних ферментативних механізмів (особливо обмежувальним етапом гідроксилювання L-триптофану до 5-гідрокситриптофану), катаболізму моноаміноксидазою А ( MAO-A), петлі зворотного захоплення нейронів та зворотного зв'язку.
29 Церебральний 5-HT повністю синтезується місцево з триптофану, незамінної амінокислоти, що забезпечується дієтою, яка, на відміну від 5-HT, перетинає BBB завдяки транспортеру, що підтримує конкуренцію з боку інших. Амінокислоти, таким чином, можуть модулювати синтез і, отже, рівень церебрального 5-НТ. Основна деградація 5-НТ до 5-гідроксиіндолуоцтової кислоти (5-HIAA) відбувається за рахунок моноаміноксидази-А (МАО-А), а також у високих концентраціях МАО-В, поширена на центральному рівні [15], діяльність якої модулюється різними факторами, такими як вік, стать або куріння [16].
STS є залежним від концентрації ятрогенним ефектом через речовини, що індукують або окремо, або найчастіше в поєднанні гіперстимуляцію постсинаптичних нейрональних рецепторів серотоніну в центральній та периферичній нервовій системі, що призводить до потенційно летальної токсичної реакції.
32 Усі ці фізіопатологічні та молекулярні аспекти детально описані в недавньому огляді [2].
33 STS, отже, з’являється, перш за все, у контексті передозування монотерапевтичних препаратів або під час спроби самогубства. STS, описані в монотерапії, представлені в таблиці 1.