Що робити при гіперферритинемії; FMC-HGE

Що таке феритин і які основні механізми гіперферритінемії? [1, 2]

Визначення сироваткового феритину є дуже популярним біологічним тестом для оцінки стану заліза. Це дає можливість як надати інформацію про наявність дефіциту заліза (гіпоферритінемія), так і про перевантаження (гіперферритінемія). Однак інтерпретація підвищення рівня феритину в сироватці виходить за рамки надлишку заліза і, отже, вимагає відповідного аналізу з боку лікаря, що призначає препарат.

Феритин - це білок, схожий на яєчну шкаралупу, здатний зберігати всередині нього залізо (до 4500 атомів заліза на молекулу феритину), що робить його найвищим білком, що зберігає залізо, особливо на рівні гепатоцитів і макрофагічної системи (гепатоспленізм). Але феритин - це також білок запальної реакції, його вироблення збільшується в ситуації активації макрофагів.

Ці дві функції, зберігання заліза в тканинах та вираження запалення, є двома основними патофізіологічними областями, про які можна повідомити про гіперферритинемію. Три інші механізми можуть пояснити гіперферритинемію: а) лізис клітин, печінки або м’язів; б) Індукція синтезу феритину спиртом; в) Дерегуляція синтезу феритину внаслідок мутацій гена феритину.

Як на практиці провести діагностику гіперферритинемії ?

»Не ігноруйте помірну гіперферритинемію

Через ступінь зони нормальності, вказану аналітичними лабораторіями, з верхніми межами норми порядку 300 400 мкг/л у чоловіків та 200-300 у жінок, існує ризик недооцінки справжньої гіперферритінемії, коли цифри наближаються верхній кінець цього діапазону. Так, у жінок нормальне значення становить близько 30 мкг/л до менопаузи і в середньому поступово підвищується до приблизно 80 після менопаузи. Тобто показник 200 може відповідати у жінок досить значній гіперферритінемії.

»Пов’яжіть це з гемохроматозом 1 типу (або гемохроматозом, пов’язаним з геном HFE) [3]

За відсутності чітко сугестивного клінічного контексту, саме сукупне збільшення швидкості насичення трансферину є визначальним елементом керівництва. Враховуючи, що при гемохроматозі підвищення рівня феритину в сироватці крові вже означає конституцію тканинного надлишку заліза, швидкість насичення трансферину завжди буде помітно високою, найчастіше = 80% (N 1000 мкг/л) спостерігається у алкоголіків у відсутність будь-якого цитолізу та перевантаження залізом (внаслідок стимуляції синтезу феритину алкоголем), що у половині випадків асоціюється з гіперсидеремією. Після відлучення залізо нормалізується протягом тижня, тоді як зменшення феритину повільніше стабілізується після трьох місяців утримання. Тому на практиці необхідно стримувати практику рівня феритину в гострій та/або хронічній ситуації "активного" алкоголізму через біль "нарощування" низки помилкових діагнозів гемохроматозу ...

fmc-hge

"Пов'яжіть це з іншими рідкісними або винятковими причинами

Деякі з цих причин супроводжуються перевантаженням вісцерального заліза, іншими ні.

РІДКІ ТА ВИНЯЙКОВІ СИТУАЦІЇ ГІПЕРФЕРРИТІНЕМІЇ З ПЕРЕВАГОЮ ЗАЛІЗУ

Їх можна класифікувати за рівнем насичення плазмового трансферину.

Генетичне перевантаження залізом при підвищеному насиченні трансферину: швидкість насичення трансферином найчастіше становить близько 100%. Тому фенотип дуже близький до гемохроматозу, пов'язаного з HFE, так що лише ці синдроми можна називати "гемохроматозами", не пов'язаними з HFE [9].

У темі менше 30 років:
припускають ювенільний гемохроматоз (або гемохроматоз 2 типу).

У суб'єктів віком старше 30 років: можуть бути задіяні дві виняткові організації:

- Перевантаження заліза шляхом мутації в рецепторі трансферину 2 типу (або гемохроматозі типу 3) [13]

  1. Молекулярна основа: рецептор трансферину типу 2 - це білок, гомологізований до класичного рецептора трансферину типу 1, але переважно експресія гепатоцитів. Він кодується хромосомою 7. Описано кілька мутацій.
  2. Трансмісія: вона є аутосомно-рецесивною.
  3. Клінічне вираження: зареєстровано лише кілька сімей. Клінічна картина накладається на картину гемохроматозу HFE, з можливістю більш раннього вираження.
  4. Лікування: воно ґрунтується на кровопусканні.

- Особлива форма перевантаження заліза шляхом мутації у ферропортині (або гемохроматоз типу 4)

Дійсно, якщо мутація ферропортину класично спричиняє перевантаження залізом із нормальністю (або навіть зниженням) швидкості насичення трансферину (див. Нижче), деякі форми можуть фенотипово імітувати гемохроматоз з біологічним профілем маркерів. Сироваткове залізо не відрізняється від гемохроматозу 1 типу [14].

ГЕНЕТИЧНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ЗАЛІЗОМ З НОРМАЛЬНИМ (АБО БЛИЗЬКО-НОРМАЛЬНИМ) ТРАНСФЕРИННОГО НАСІЧЕННЯ

Можуть бути задіяні дві патології:

- Перевантаження заліза шляхом мутації у ферропортині [15-17]

- Перевантаження заліза спадковою ацерулоплазмінемією [19, 20]

  1. Молекулярна основа: церулоплазмін - це білок, який бере участь у вивільненні заліза з клітин паренхіми завдяки своїй ферроксидазній активності, що дозволяє трансформувати залізо із заліза (утворюючи мембрани, що перетинають) у залізо із заліза (форма, яка дозволяє захоплювати залізо на плазмовому трансферині). У разі мутації відповідного гена, розташованого в хромосомі 3, розвивається дифузне перевантаження вісцерального заліза з урахуванням особливостей мозкового розташування.
  2. Трансмісія: це аутосомно-рецесивний.
  3. Клінічне вираження: воно відрізняється від інших генетичних синдромів перевантаження пекло існуванням анемії та виникненням неврологічних ознак (екстрапірамідні ознаки, мозочкова атаксія, дегенерація сітківки, прогресуюча деменція).
  4. Лікування: кровотеча, як правило, протипоказана анемії. Десферріоксамін при тривалій підшкірній інфузії може бути ефективним.

СИТУАЦІЇ БЕЗ ВІЗЕРНОГО ЗАЛЕЖНОГО ЗАЛІЗУ

а) Хвороба Гоше: під час цього макрофагічного накопичення частою ознакою є гіперферритінемія порядку 10002000 мкг/л. Це слід особливо враховувати, коли ця гіперферритінемія без гіперсидеремії або підвищеного насичення трансферином супроводжується спленомегалією [21].

б) Синдром катаракти гіперферритинемії [22]: тут пасткою є сімейна природа гіперферритінемії, іноді з флеботоміями "для гемохроматозу" у деяких членів сім'ї. Насправді, ці флеботомії виявляються дуже погано переносимими (з розвитком анемії), залізо та насиченість - це нормально, і діагноз найчастіше отримують шляхом простих опитувань, спрямованих на «галасливу» сімейну офтальмологічну історію. Іноді, однак, особиста та/або сімейна історія може бути не "показовою", і тоді доцільно подати запит на офтальмологічне обстеження, яке може виявити мінімальну до цього часу клінічно не підозрювану клінічно.

в) Синдром активації вірусу макрофагів [23]: особливо під час зараження EBV або HSV може спостерігатися велика гіперферритінемія (яка може досягати декількох десятків тисяч мкг/л).

г) Інші патології: дуже помітна гіперферритинемія (> 10 000 мкг/л) є однією з біологічних ознак хвороби Стілла. Помірна гіперферритинемія, невизначеного механізму, може спостерігатися під час гіпертиреозу та злоякісних, вісцеральних або гематологічних патологій.

Загалом, основним фактором діагностики гіперферритінемії є оцінка насиченості трансферином: якщо насиченість висока, це (за умови відсутності великого цитолізу печінкового походження або м’язів) найчастіше від гемохроматозу, пов’язаного з геном HFE ( = тип 1) і, у разі негативу тесту на HFE, від виняткового гемохроматозу, не пов'язаного з HFE (у молодих суб'єктів: гемохроматоз типу 2, у людей старшого віку: гемохроматозу типу 3 або навіть рідко типу 4). Якщо насиченість нормальна, гіперферритинемія може відображатись: а) в контексті частих патологій цитоліз, запальний синдром або поліметаболічний синдром; б) в контексті рідкісних захворювань без перевантаження заліза, хвороби Гоше або синдрому катаракти феритину; в) в контексті рідкісних патологій із перевантаженням заліза, спадковою ацерулоплазмінемією або мутацією ферропортину.

1. Brissot P. Що робити при ізольованій гіперферритинемії. Практична гастроентерологія 2002; 138: 1-3.

2. Aguilar Martinez P, Schved JF, Brissot P. Оцінка гіперферритинемії: оновлена ​​стратегія, заснована на досягненнях у виявленні генетичних аномалій. Am JGastroenterol 2005; 100: 1
85-94

3. П’єрангело А. Спадковий гемохроматоз - новий погляд на хворобу Анольда. NEngl JMed 2004; 350: 2383-97.

4. МАЄ. Рекомендації щодо лікування гемохроматозу HFE. 2005 рік.

5. Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, Turlin B, Mendler MH, Chaperon J, David V, et al. Неінвазивне прогнозування фіброзу при гомозиготному гемохроматозі C282Y. Гастроентерологія 1998; 1
5: 929-36.

6. Brissot P, TroadecMB, Loreal O. Клінічна значимість нових знань щодо транспорту і метаболізму заліза. Curr Hematol Rep 2004; 3: 107-15.

7. Мендлер М.Х., Турлін Б, Мойран Р., Жуаноль А.М., Сапей Т, Гуядер Д, Ле Галл Й.І. та ін. Перенавантаження печінкового заліза на інсулінорезистентність. Гастроентерологія 1999; 1
7: 1 55-63.

8. Moirand R, Kerdavid F, Loreal O, Hubert N, Leroyer P, Brissot P, Lescoat G. Регулювання експресії феритину алкоголем у клітинній лінії гепатобластоми та в культурах гепатоцитів щурів. JHepatol 1995; 23: 431-9.

9. Brissot P, Jouanolle AM, Le Lan C, Loréal O, Deugnier Y, David V. Генетичні перевантаження заліза, не пов'язані з HFE. Gastroenterol Clin Biol 2005; 29: 565-8.

10. Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, MacDonald ML, Franchini PL, Dube MP, Andres L, et al. Мутації HFE2 спричиняють перевантаження залізом хромосоми 1q-зчепленого юнацького гемохроматозу. Nat Genet 2004; 36: 77-82.

11. Loreal O, Haziza-Pigeon C, Troadec MB, Detivaud L, Turlin B, Courselaud B, Ilyin G, et al. Гепсидин в метаболізмі заліза. Curr Protein Pept Sci 2005; 6: 279-91.

12. Roetto A, Papanikolaou G, Politou M, Alberti F, Girelli D, Christakis J, Loukopoulos D, et al. Мутантний антимікробний пептид гепсидин асоціюється з важким ювенільним гемохроматозом. Nat Genet 2003; 33: 21-2.

13. CamaschellaC, Roetto A, Cali A, De Gobbi M, Garozzo G, CarellaM, Majorano N, et al. Ген TFR2 мутується у новому типі гемохроматозу, що відображається на 7q22. Nat Genet 2000; 25: 14-15.

14. Drakesmith H, Schimanski LM, Ormerod E, Merryweather-Clarke AT, Viprakasit V, Edwards JP, Sweetland E, et al. Стійкість до гепсидину надається мутаціями ферропортину, пов’язаними з гемохроматозом. Кров 2005; 106: 1092-7.

15. Монтосі Г, Донован А, Тотаро А, Гаруті С, Піньятті Е, Кассанеллі С, Тренор СК та ін. Автосомно-домінантний гемохроматоз асоціюється з мутацією ферропортину (SLC1
A3) ген. JClin Invest 2001; 108: 619-23.

16. Njajou OT, Vaessen N, Joosse M, Berghuis B, van Dongen JW, Breuning MH, Snijders PJ, et al. Мутація в SLC1
А3 асоціюється з аутосомно-домінантним гемохроматозом. Nat Genet 2001; 28: 213-14.

17. П’єрангело А. Хвороба ферропортинів. Клітини крові Mol Dis 2004; 32: 131-8.

18. Гордюк В.Р., Калеффі А, Коррадіні Е, ФеррараФ, Джонс Р.А., Кастро О, Оніквере О та ін. Перевантаження залізом у африканців та афроамериканців та загальна мутація гена SCL40A1 (ферропортин 1). Клітини крові Mol Dis 2003; 31: 299-304.

19. Гарріс З.Л., Кломп Л.В., Гітлін Дж. Ацерулоплазмінемія: успадковане нейродегенеративне захворювання з погіршенням гомеостазу заліза. Am JClin Nutr 1998; 67: 972S-977S.

20. Loreal O, Turlin B, Pigeon C, Moisan A, Ropert M, Morice P, Gandon Y, et al. Ацерулоплазмінемія: нові клінічні, патофізіологічні та терапевтичні дані. JHepatol 2002; 36: 851-6.

21. Laine F, Guyader D, Turlin B, Moirand R, Deugnier Y, Brissot P. [Гіпер-ферритинемія та хвороба Гоше]. Gastroenterol Clin Biol 1996; 20: 51213.

22. Ferrante M, Geubel A, Fevery J, Marogy G, Horsmans Y, Nevens F. Спадковий синдром гіперферритинемії-катаракти: важкий діагноз для гепатогастроентеролога. Eur JGastroenterol Hepatol 2005; 17: 1247-53.

23. Fain O, Stirnemann J. Синдром активації макрофагів. Преподобний Прат. 2004; 54: 935-39.

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія