Сімейний аденоматозний поліпоз (FAP) в Університеті рідкісних хвороб
Іоан Сімедреа
Клінічне визначення
Сімейний аденоматозний поліпоз - рідкісне спадкове захворювання, що передається за аутосомно-домінантною моделлю, що характеризується поступовим розвитком сотень до тисяч аденоматозних поліпів, селективно розташованих в товстій кишці.
FAP є частиною великого сімейства синдромів поліпозного шлунково-кишкового тракту, з яких ми відзначаємо: синдром Гарднера, синдром Турко, синдром Peutz-Jeghers, синдром Bannayan-Riley-Ruvalcaba, синдром Горліна, синдром Cronkhite-Canada, хвороба Коудена тощо. . Є автори, які розглядають синдром Гарднера як варіант сімейного аденоматозного поліпозу, пропонуючи відмовитись від назви синдрому Гарднера.
FAP та спадковий неполіпозний рак (HNPCC) сьогодні вважаються найпоширенішими генетичними змінами, пов'язаними з колоректальним раком.
Частота захворювання
FAP - рідкісне захворювання, прогресування якого до колоректального раку майже регулярне. Захворюваність на рак прямої кишки оцінюється приблизно у 80% клінічно маніфестних форм FAP та лише у 9% у безсимптомних родичів.
Генетичні аспекти
FAP є спадковою хворобою з аутосомно-домінантною передачею, що означає, що постраждалий батько може передати хворобу половині своїх нащадків. Хвороба спричинена мутаціями гена APC, розташованого в хромосомі 5q21-22.
Ген APC кодує синтез білка з різними функціями: у внутрішньоклітинній адгезії, у передачі сигналів VNT, у встановленні мікротрубочного цитоскелета, можливо, в апоптозі тощо. Ген APC має в закодованій послідовності ряд тандемних повторів невеликої кількості нуклеотидів. Вони можуть брати участь у явищі реплікативного заносу, що призводить до мутації зсуву кадру. Приблизно у 30% пацієнтів з FAP є мутації de novo APC (зустрічаються лише у дітей), а 95% мутацій зародкових ліній - нісенітниця. Ця аномалія викликає в товстій кишці необмежену проліферацію епітеліальних клітин з прогресуючим розвитком аденоматозних поліпів на цьому рівні.
Клінічні ознаки
Клінічні прояви ФАП можуть виникати в надзвичайно мінливій комбінації та з різним ступенем тяжкості.
Захворювання, як правило, протікає безсимптомно до періоду статевого дозрівання, діагностується в 20-30 років - період, коли з’являються аденоматозні поліпи з травною топографією, найчастіше товстої кишки.
Початкові симптоми FAP включають: періодичні болі в животі, іноді із справжніми судомними припадками кишечника, блідість (залізодефіцитна анемія), ректорогенез, діарея.
З часом клінічна картина може бути пов'язана з іншими проявами:
• Остеоми нижньої щелепи та верхньощелепної кістки зустрічаються у понад 90% випадків і вважаються прогностичною ознакою ФАП
• Вроджена гіпертрофія пігментного епітелію сітківки (CHRPE) виявляється у 55-90% випадків
• Надмірні чи незломлені зуби можуть з’являтися у 33% випадків
• Остеоми та десмоїдні пухлини (5 - 10%).
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Діагноз FAP базується на неспецифічних клінічних, ендоскопічних, візуалізаційних критеріях та генетичному тестуванні. Діагностика може бути важкою на ранніх стадіях захворювання, у безсимптомних носіїв та у пацієнтів з мутаціями APC de novo. Таким чином, усіх пацієнтів з сугестивними клінічними симптомами, незалежно від того, чи є вони з сімей із цим захворюванням, буде оцінювати згідно з наступним протоколом:
• дослідження прихованих крововиливів у калі (гемокультна проба)
• колоноскопія, ідеальний метод об’єктивізації поліпів. Виділення понад 100 поліпів та встановлення їх аденоматозної структури дозволяє встановити діагноз FAP. Потрібна підготовка в Фортранс
• подвійна контрастна іригографія. Потрібна евакуаційна підготовка клізми
• трансабдомінальне УЗД, гідросонографія та ехоендоскопія
• ендоскопічна відеокапсула - дозволяє провести повний опис поліпів травлення.
• Спіральна КТ - дозволяє реконструювати товсту кишку
• генетичне тестування - визначає місце мутації в гені APC
Генетичні поради
Генетична неоднорідність захворювання не дозволяє проводити сімейний діагностичний підхід шляхом непрямого аналізу. У сім'ї генетичне консультування має на меті виявити конституційну мутацію одного з клінічно постраждалих членів. Клінічне спостереження за особою, що перебуває в групі ризику, не може бути модульоване генетичним тестом, якщо виявлена мутація не має доведених наслідків.
Генетичне тестування на FAP вважається стандартом для цього захворювання і рекомендується в наступних ситуаціях:
• жінки, яких підозрюють у сімейному поліпозі або спадковому неполіпозному раку, які хочуть дітей
• молодий пацієнт (20-30 років) із понад 20 кишковими поліпами
• нащадки постраждалих осіб у віці 10 - 11 років
• батьки, брати та сестри з сімейним поліпозом або спадковим неполіпозним раком
• висока тривога щодо ризику розвитку захворювання
Слід зазначити, що не всі люди з FAP або HNPCC мають специфічні мутації APC, і безпека генетичного тесту не досягає 100%. Позитивний генетичний тест на мутацію APC не означає обов’язкового розвитку колоректального раку, але він значно підвищує ризик розвитку цього захворювання. Негативний генетичний тест на мутацію APC знижує ризик розвитку раку прямої кишки серед загальної популяції.
Пренатальна діагностика
FAP - це хвороба для дорослих, і пренатальна діагностика не є виправданою через етичні проблеми, які вона порушує.
Еволюція та прогноз
Аденоматозні поліпи з’являються приблизно у віці 20-30 років, їх кількість з віком збільшується, досягаючи сотень або тисяч. Вибіркове розташування поліпів знаходиться в товстій кишці, але це також можна спостерігати в антрумі шлунка, дванадцятипалої кишки (особливо в периампулярній області) та клубової кишки.
Пацієнти з FAP мають до 80% ризику розвитку раку прямої кишки в певний момент. Через дуже високий онкогенний ризик FAP, а також сімейний ризик захворювання понад 50% у нащадків та братів і сестер, рекомендується спостерігати за ними у віці 10-12 років.
Прогноз захворювання стриманий, на нього впливають профілактичні, медичні та хірургічні заходи.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Терапевтичні заходи враховуватимуть той факт, що аденоматозні поліпи мимовільно залучаються після проміжної колектомії з ілеоректальним анастомозом, процес, який підтримується введенням нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ), інгібіторів циклооксигенази-2 (Кокс-2) та вітамінів.
Медичне лікування буде базуватися на таких заходах:
• введення дієти з низьким вмістом жиру та багатою рослинної клітковини
• доповнення раціону кальцієм, вітаміном С та вітаміном Е.
• нестероїдні протизапальні препарати - Суліндак (APO - Сулін, Кліноріл).
• інгібітори циклооксигенази - 2 (ЦОГ - 2), у формі целекоксибу (Celebrex).
Пацієнтам із зменшеними або відсутніми аденоматозними поліпами на ректальному рівні рекомендується субтотальна колектомія з ілеоректальним анастомозом. Форми FAP при аденоматозі принесуть користь від повної колектомії.
Видача сімей із підтвердженою мутацією APC починається у віці 10-11 років, коли буде проведено генетичний тест і розпочнеться клініко-параклінічний скринінг. Спостереження розпочнеться з ректосигмоїдоскопії та продовжиться колоноскопією, що проводиться кожні 3 роки. Виявлення аденоматозних поліпів, CHRPE або інших системних проявів є аргументами для рекомендації профілактичної колектомії між 17 і 20 роками. У сім'ях без мутацій CPA родичів, які перебувають під теоретичним ризиком, слід контролювати ендоскопічно, дотримуючись суворого протоколу.
Повсякденне життя
Оскільки клініко-морфологічні прояви ФАП спостерігаються у підлітків та молодих людей, дитинство цих пацієнтів є нормальним. Однак, як тільки мутація APC буде доведена, постраждалі діти повинні пройти протокол ендоскопічного спостереження, що не дуже зручно. Профілактичні заходи щодо онкогенного ризику ФАП, що оцінюються, спрямовані на поліпшення якості життя цих пацієнтів.