Синдром Дауна - нові терапевтичні перспективи лікарські науки

Жан Моріс Делабар *

синдром

Відділ функціональної та адаптивної біології (BFA), EAC CNRS 4413, Університет Парижа Дідро, 3, вулиця Марі-Андре Лагруа-Вайль-Холле, будівля Ламарка, 75205 Париж, Франція

Трисомія 21 вперше була описана як синдром в середині ХІХ століття і пов’язана з хромосомною аномалією через сто років: найвизначнішою рисою цього синдрому є розумова відсталість змінної інтенсивності. Молекулярне картографування та секвенування ДНК дозволили ідентифікувати вміст генів у хромосомі 21. Молекулярні кількісні аналізи показали, що трисомія спричиняє надмірну експресію для більшої частини триразових генів, а також дерегулює шляхи, що включають гени, не пов'язані з HSA21. Разом із фізіологічним описом мишачих моделей, що надмірно експресують ортологічні гени, ці дані дозволили сформулювати гіпотези щодо причини когнітивних порушень. На основі цих гіпотез та використання мишачих моделей тепер можна оцінити ефективність різних терапевтичних стратегій. У цій роботі розглядаються ці нові перспективи, починаючи із стратегій, спрямованих на рівень РНК HSA21 або білків HSA21; потім описуються методи, спрямовані на діяльність або білків, що беруть участь у шляху клітинного циклу, або білків, що контролюють синаптичну пластичність. Перспективно, що стратегії, націлені на конкретні гени або конкретні шляхи, вже дають позитивні результати.

Основні шляхи, орієнтовані на різні терапевтичні стратегії, реалізовані в моделях мишей. Більшість з цих молекул діють на мембранні рецептори, за винятком EGCG, який націлений як на цитозольний, так і на ядерний білок, Dyrk1a.

Prozac ® та нейрогенез (Рисунки 1 і 2). Дослідження механізмів дефіциту пам'яті та навчання, що спостерігаються у мишей Ts65Dn, змусило деяких авторів оцінити нейрогенез зубної звивини. Вони виявили зниження нейрогенезу порівняно з еуплоїдними тваринами. Хронічне введення антидепресантів (таких як Prozac ®, також званий флуоксетин) протидіє негативним поведінковим аспектам, спричиненим стресом та депресією, діючи на рецептор серотоніну та посилюючи нейрогенез. Щоб визначити, чи нейрогенез, викликаний антидепресантами, також ефективний у мишей Ts65Dn, група лікувала молодих мишей Ts65Dn (2,5 місяці) протягом тривалого періоду (24 дні) флуоксетином. Ці автори повідомляють про значне збільшення нейрогенезу в гіпокампі [12].

Молекули, що використовуються в терапевтичних тестах на мишачих моделях. Флуоксетин: Флуоксетин гідрохлорид - це антидепресант, що застосовується для лікування депресії. Це селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну. Пентилентетразол: Він також називається кардіазолом або PTZ, це антагоніст ГАМК. Він використовувався як стимулятор серця та дихання. Дроксидопа: L-трео-дигідроксифенілсерин - це психоактивний засіб, перетворений у норадреналін (або норадреналін). Мемантин: це активна лікарська речовина, що пропонується при лікуванні хвороби Альцгеймера і діє, блокуючи рецептори NMDA. Епігалокатехін галлат: це найпоширеніший з катехінів у зеленому чаї; визнано його антиоксидантну активність і вважається протираковим агентом.

Білки синаптичної пластичності

GABAergic шляхи. Попередні дослідження припустили, що когнітивний дефіцит у мишей Ts65Dn обумовлений не кричущими відхиленнями в нейроанатомії, а скоріше селективним зменшенням кількості збудливих синапсів у мозку та відповідними змінами в синаптичній зв'язці. Ці результати підтверджені дослідженнями в пробірці показує, що надлишок γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), одного з основних нейромедіаторів і нейромодуляторів, викликає надлишок гальмування, що відповідає погіршенню властивостей довгострокового посилення, таких як спостерігається у миші Ts65Dn (Фігура 1). При введенні неепілептогенної дози пікротоксину, неконкурентного антагоніста ГАМК, спостерігається посилення пам’яті в процесі розпізнавання об’єкта. Лікування per os також ефективний у цьому тесті. Інше дослідження використовувало водний лабіринт Морріса для оцінки просторового навчання після лікування пентилентетразолом (PTZ) і показує, що пентилентетразол (PTZ) також призводить до поліпшення продуктивності (час затримки до досягнення платформи), тим не менше, порушуючи рухові функції [13, 14].

Шлях норадреналіну (рисунок 1). Дослідження дефіциту, що спостерігається у мишей Ts65Dn, та дослідження пацієнтів із хворобою Альцгеймера та синдромом Дауна свідчать про дефіцит норадреналіну, що призведе до дефіциту контекстного навчання. Пряме вимірювання, проведене на мозку мишей Ts65Dn, ефективно свідчить про зменшення кількості норадреналіну. Введення дроксидопи, синтетичної амінокислоти, яка метаболізується ферментом у нейронах, що містять норадреналін, викликає збільшення нейромедіатора в гіпокампі. Ця обробка покращує продуктивність мишей Ts65Dn, оброблених в контексті тестів пам'яті. Щоб подолати побічні ефекти дроксидопи в організмі, автори дослідження пропонують поєднати використання дроксидопи, яка проникає через гематоенцефалічний бар’єр, з карбідопою, інгібітором ферменту, що дозволяє метаболізму дроксидопи, який, у свою чергу, робить не пройти цей бар'єр [15].

Рецептори NMDA та введення мемантину

Рецептори NMDA (NMDAR) здійснюють молекулярний контроль над синаптичною пластичністю, оскільки при активації вони змушують розкриватися іонні канали. Комбінована дія двох генів HSA21, DSCR1 (Синдром Дауна кандидат-регіон-1, також називається RCAN1) і DYRK1A, призводить до зниження активності кальциневрину та середнього збільшення часу відкриття NMDAR. Мемантин, неконкурентний антагоніст NMDAR, може частково відновити фізіологічну функцію NMDAR і потенційно поліпшити навчання та пам'ять у цих тварин (Фігура 1). Парадигма для тестування контекстної пам'яті (кондиціонування страху) показує покращену ефективність у мишей Ts65Dn при введенні сольового розчину, що містить мемантин [16].

Dyrk1a Шлях

Кіназа міні-мозок (у дрозофіли) - подвійна специфічна серин-треонінкіназа. Це один із генів-кандидатів, відповідальних за когнітивні відхилення. Його експресія підвищена в мозку плодів із синдромом Дауна та в тканинах дорослих із синдромом Дауна [17]. Виявлено кілька ендогенних субстратів цієї кінази, включаючи фактор транскрипції FKHR (Фактор транскрипції, пов'язаний з форхедом, FOXO1a), білок тау (що утворює переплутані нейрофіламенти, що спостерігаються при хворобі Альцгеймера) [22], і білки, що беруть участь в ендоцитозі, такі як динамін та синаптоянін. Він бере участь у контролі нейрогенезу та нейрональної пластичності.

Було побудовано кілька моделей трансгенних мишей, які демонструють пошкодження як нейрогенезу, так і синаптичної пластичності. Зокрема, ці миші знизили продуктивність під час тесту на розпізнавання об’єкта або тесту пулу Морріса.

Систематичні пошуки інгібіторів кінази виявили два інгібітори білка Dyrk1a (Фігура 1): гармін, який, на жаль, також викликає тремор у тварин, і катехін зеленого чаю, епігалокатехін галлат (EGCG) [18] (Малюнок 2). Дієта, багата на поліфеноли зеленого чаю, яка вводиться вагітним жінкам і продовжується у новонароджених, індукує корекції не тільки морфогенезу, але й молекулярних маркерів та синаптичної пластичності [19]. Подібна дієта, яку дають мишам із синдромом Дауна Ts65Dn, також призводить до корекції когнітивного фенотипу, що підтверджує інтерес цих молекул.

Майбутні перспективи

Ефективність коригувальних стратегій, описаних вище, та їх можливі побічні ефекти, потрібно буде оцінити за допомогою декількох моделей аналізу окремих генів та моделей часткової трисомії з повним набором молекулярних та когнітивних тестів. Прогрес, досягнутий за кілька років у стратегіях орієнтування на конкретні гени або дерегульовані шляхи розвитку синдрому Дауна, є дуже перспективним. Сподіваємось, подібні стратегії або розвиток в людських клініках стратегій, представлених у цій статті, зробить можливим поліпшення когнітивних можливостей та можливостей самостійності пацієнтів із синдромом Дауна.

Конфлікт інтересів

Автор заявляє, що не має конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Pinter JD, Eliez S, Schmitt JE та ін. Нейроанатомія синдрому Дауна: дослідження МРТ високої роздільної здатності. Am J Psychiatry 2001; 158: 1659–65. [Google Scholar]
  2. Манн Д.М., Ройстон МЦ, Равіндра КР. Деякі морфометричні спостереження на мозку пацієнтів із синдромом Дауна: їх зв’язок із віком та деменцією. J Neurol Sci 1990; 99: 153–64. [Google Scholar]
  3. Delabar JM, Theophile D, Rahmani Z, et al. Молекулярне відображення двадцяти чотирьох ознак синдрому Дауна на хромосомі 21. Eur J Hum Genet 1993; 1: 114–24. [Google Scholar]
  4. Ронан А, Фаган К, Крісті Л та ін. Сімейне копіювання 21q22 розміром 4,3 Мб проливає нове світло на критичну область синдрому Дауна. Med Genet 2007; 44: 448–51. [Google Scholar]
  5. Aït Yahya-Graison E, Aubert J, Dauphinot L, et al. Класифікація варіацій експресії генів хромосоми 21 у синдромі Дауна: вплив на фенотипи захворювання. Am J Hum Genet 2007; 81: 475–91. [Google Scholar]
  6. Клещевніков А.М., Беліченко П.В., Вільяр А.Я. та ін. Тривале потенціювання гіпокампа пригнічується посиленим гальмуванням у миші Ts65Dn, генетична модель синдрому Дауна. J Neurosci 2004; 24: 8153–60. [Google Scholar]
  7. Shinohara T, Tomizuka K, Miyabara S, et al. Миші, що містять хромосому 21 людини, моделюють порушення поведінки та серцеві аномалії синдрому Дауна. Hum Mol Genet 2001; 10: 1163–75. [Google Scholar]
  8. O'Doherty A, Ruf S, Mulligan C, et al. Анеуплоїдний штам миші, що несе хромосому 21 людини з фенотипами синдрому Дауна. Наука 2005; 309: 2033–7. [Google Scholar]
  9. Ortiz-Abalia J, Sahún I, Altafaj X, et al. Націлювання Dyrk1A за допомогою AAVshRNA послаблює рухові зміни в TgDyrk1A, миші моделі синдрому Дауна. Am J Hum Genet 2008; 83: 479–88. [Google Scholar]
  10. Lee EB, Leng LZ, Zhang B, et al. Орієнтування на олігомери амілоїд-бета-пептиду (Abeta) шляхом пасивної імунізації конформаційно-селективним моноклональним антитілом покращує навчання та пам’ять у трансгенних мишей білка-попередника Abeta (APP). J Biol Chem 2006; 281: 4292–9. [Google Scholar]
  11. Roper RJ, VanHorn JF, Cain CC, Reeves RH. Дефіцит нервового гребеня у мишей із синдромом Дауна асоціюється з недостатньою мітотичною реакцією на їжака Сонік. Mech Dev 2009; 126: 212–9. [Google Scholar]
  12. Clark S, Schwalbe J, Stasko MR, et al. Флуоксетин рятує дефіцитний нейрогенез в гіпокампі моделі миші Ts65Dn для синдрому Дауна. Exp Neurol 2006; 200: 256–61. [Google Scholar]
  13. Фернандес Ф, Морішіта З, Зуніга Е та ін. Фармакотерапія когнітивних порушень в мишачій моделі синдрому Дауна. Nat Neurosci 2007; 10: 411–3. [Google Scholar]
  14. Rueda N, Flórez J, Martínez-Cué C. Хронічне лікування пентилентетразолом, але не донепезил, рятує просторове пізнання у мишей Ts65Dn, модель для синдрому Дауна. Neurosci Lett 2008; 433: 22–7. [Google Scholar]
  15. Салехі А, Файзі М, Колас Д та ін. Відновлення модульованої норадреналіном контекстної пам'яті в мишачій моделі синдрому Дауна. Sci Transl Med 2009; 7: 7–17. [Google Scholar]
  16. Коста АС, Скотт-МакКін Дж. Джей, Стаско МР. Гострі ін’єкції антагоніста рецептора NMDA мемантин, дефіцит ефективності рятувальної діяльності моделі миші Ts65Dn при синдромі Дауна на тесті кондиціонування страху. Нейропсихофармакологія 2008; 33: 1624–32. [Google Scholar]
  17. Dowjat WK, Adayev T, Kuchna I, et al. Надмірна експресія кінази DYRK1A в мозку у осіб, що страждають синдромом Дауна. Neurosci Lett 2007; 413: 77–81. [Google Scholar]
  18. Bain J, McLauchlan H, Elliott M, Cohen P. Особливості інгібіторів протеїнкінази: оновлення. Biochem J 2003; 371: 199–204. [Google Scholar]
  19. Guedj F, Sébrié C, Rivals I, et al. Поліфеноли зеленого чаю рятують дефекти мозку, викликані надмірною експресією DYRK1A. PLOS One 2009; 4: e4606. [Google Scholar]
  20. Turleau C, Vekemans M. Trisomy 21: 50 років між медициною та наукою. Med Sci (Париж) 2010; 26: 267–72. [Google Scholar]
  21. Langui D, Lachapelle F, Duyckaerts C. Моделі тварин нейродегенеративних захворювань. Med Sci (Париж) 2007; 23: 180–6. [Google Scholar]
  22. Clavaguera F, Goedert M, Tolnay M. Індукція та поширення патології білком тау на мишачій моделі хвороби Альцгеймера. Med Sci (Париж) 2010; 26: 121–5. [Google Scholar]

Список малюнків

Основні шляхи, орієнтовані на різні терапевтичні стратегії, реалізовані в моделях мишей. Більшість з цих молекул діють на мембранні рецептори, за винятком EGCG, який націлений як на цитозольний, так і на ядерний білок, Dyrk1a.

Молекули, що використовуються в терапевтичних тестах на мишачих моделях. Флуоксетин: Флуоксетин гідрохлорид - це антидепресант, що застосовується для лікування депресії. Це селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну. Пентилентетразол: Він також називається кардіазолом або PTZ, це антагоніст ГАМК. Він використовувався як стимулятор серця та дихання. Дроксидопа: L-трео-дигідроксифенілсерин - це психоактивний засіб, перетворений у норадреналін (або норадреналін). Мемантин: це активна лікарська речовина, що пропонується при лікуванні хвороби Альцгеймера і діє, блокуючи рецептори NMDA. Епігалокатехін галлат: це найпоширеніший з катехінів у зеленому чаї; визнано його антиоксидантну активність і вважається протираковим агентом.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.