Синдром Фанконі
Синдром Фанконі - це стан проксимальних ниркових канальців, що спричиняє втрату в сечі амінокислот, глюкози, фосфатів, сечової кислоти, бікарбонату. У пацієнта спостерігається дефіцит росту, поліурія, полідипсія, дегідратація, рахіт (у дітей), а у дорослих - остеопороз та остеомаляція. У пацієнта також спостерігається втрата мінеральних солей у сечі, біохімічно з гіпокаліємією, метаболічним ацидозом, гіперкальціурією, альбумінурією.
Патофізіологія
На рівні проксимальної звивистої трубки більшість фізіологічно відфільтрованих речовин реабсорбуються: альбумін, амінокислоти, глюкоза, бікарбонат, натрій, хлор, фосфат, сечова кислота. Ці процеси реабсорбції здійснюються ендоцитозом, опосередкованим білками мегаліну/кубіліну та натрієзалежними транспортерами. Процес ендоцитозу дуже важливий для реабсорбції та для деградації білків, які перетинають клубочковий фільтраційний бар'єр. Білки, що пропускають клубочковий фільтр (альбумін, білки з низькою молекулярною масою, гормони, білки, що зв'язують вітаміни), реабсорбуються мегаліном та опосередкованими кубіліном процесами ендоцитозу (рецептори, що беруть участь у процесі ендоцитозу) з просвіту мембрани. Потім білково-рецепторний комплекс вбудовується в ендосому. В ендосомі відбувається дисоціація білкового рецептора. Рецептор рециркулюється до світлової мембрани, а реабсорбовані продукти переробляються в лізосоми. Ця дисоціація рецептора від продукту реабсорбції відбувається в кислому середовищі, що залежить від концентрації H + і Cl- в ендосомі, концентрації, що підтримується H + ATP-азою (протони) і хлорним каналом ClC-5.
Зміна процесу ендоцитозу впливає на рециркуляцію транспортних білків (мегаліну та кубіліну) до просвітньої мембрани, що спричинює зменшення реабсорбції. Таким чином, значна кількість альбуміну, низькомолекулярних білків, електролітів буде втрачено в сечі. Кадмій пригнічує протонну АТФазу та мітохондрії, викликаючи фанконіподібний синдром. Фоліміцин, інший інгібітор протонної АТФази, перешкоджає реабсорбції альбуміну з проксимальної звивистої трубки. При хворобі Дента, стані, що характеризується дефектом хлорного каналу ClC-5, спостерігаються прояви, подібні до проявів синдрому Фанконі, вторинні за зміною процесу переробки мегаліну в просвіті мембрани. Мегалін виявляється при аналізі нормальної сечі. У пацієнтів із хворобою Дента або з синдромом Лоу мегалін відсутній у сечі.
Реабсорбція розчинників (глюкоза, фосфати, амінокислоти, бікарбонат) з проксимальної звивистої трубки досягається за допомогою мембранної транспортної системи, яка залежить від Na +, енергії мітохондрій та АТФази Na + і K + у базальній мембрані. Якщо виробництво енергії, необхідне для роботи цих насосів, змінюється, це впливає на транспорт на рівні проксимальної звивистої трубки.
Хоча дві нирки важать менше 1% від ваги свого тіла, вони споживають 10% загальної енергії у стані спокою. Велика частина енергії використовується в проксимальній звивистій трубці в транспортних процесах. Коли виникають дефекти генерування енергії, транспорт продуктів реабсорбції змінюється в проксимальній звивистій трубці, явище, яке визначає синдром Фанконі, що характеризується втратами сечі амінокислот, глюкози, фосфатів, бікарбонату, сечової кислоти.
етіологія
Синдром Фанконі буває трьох видів: спадковий, набутий та продукується екзогенними речовинами.
Спадковий тип є наслідком вроджених порушень обміну речовин. Набута форма визначається імунними реакціями, нефротичним синдромом або накопиченням аномальних білків. Екзогенними речовинами, відповідальними за синдром Фанконі, є: ліки, хімічні речовини, важкі метали.
Спадковий синдром Фанконі
Хвороба вм'ятин
Синдром Лоу (OCRL окуло-церебро-нирковий синдром)
Мітокондіопатії
Цистиноз
галактоземія
Спадкова непереносимість фруктози
Хвороба зберігання глікогену типу I (фон Гірке)
Синдром Фанконі-Бікеля
Тирозинемія I
Хвороба Вільсона
Це аутосомно-рецесивний стан, при якому метаболізм міді Cu змінюється. Уражаються численні органи. Це впливає на виведення з жовчю Cu та зв’язування з церулоплазміном, що спричинює пошкодження печінки, дегенерацію нейронів.
Приблизно 40% пацієнтів мають ураження печінки, 40% - екстрапірамідні прояви, 20% - поведінкові та психічні розлади.
Надмірне накопичення Cu в нирках призводить до дисфункції ниркових канальців. Прояви синдрому Фанконі у цих пацієнтів виникають до печінкових симптомів. У них присутня глюкозурія, аміноацидурія, гіпофосфатурія, гіперурикозурія, протеїнурія. У них також може бути рахіт, остеомаляція, гіперкальціурія, камені в нирках, нефрокальциноз.
Терапія спрямована на виведення Cu з організму, використовуючи хелатори Cu (D-пеніциламін) та уникати продуктів, що містять Cu: шоколад, горіхи, гриби, печінку.
Синдром набутого Фанконі
Нефротичний синдром пов'язаний із синдромом Фанконі. Сегментарний гломерулосклероз може спричинити нефротичний синдром.
Імунні або гематологічні розлади пов’язані з протеїнурією: множинна мієлома, синдром Сьогрена, амілоїдоз. На ранній фазі розсіяної мієломи у пацієнтів порушуються проксимальні ниркові канальці, що викликають синдром Фанконі. У пацієнтів із синдромом Сягрена (розлад сполучної тканини) розвивається протеїнурія, і 4% з них мають синдром Фанконі.
Гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит із увеїтом - це імунний стан, при якому пацієнти виявляють астенію, нездужання (нездужання), втрату ваги, спрагу, синдром Фанконі. Терапія кортикостероїдами полегшує ниркові та очні симптоми.
При інтерстиціальному аутоімунному нефриті та мембранної нефропатії у пацієнтів спостерігається дефіцит росту, канальцева ниркова недостатність, що призводить до протеїнурії та синдрому Фанконі.
Синдром Фанконі, що виробляється екзогенними речовинами
За синдром Фанконі відповідають багато препаратів і рослин, які усуваються нирками. Таким чином, прострочений тетрациклін, аміноглікозиди, саліцилати, вальпроєва кислота та китайські трави можуть змінити нирковий фільтр. Аміноглікозиди (антибіотики) зменшують реабсорбцію глюкози. Саліцилати змінюють мітохондріальну функцію клітин проксимальних канальців. Вальпроєва кислота викликає транспортні порушення в проксимальних трубчастих клітинах після пошкодження дихального ланцюга мітохондрій. Китайські трави містять аристологічну кислоту, яка викликає проксимальні пошкодження труб.
Хіміотерапевтичні засоби викликають канальцеву та клубочкову дисфункцію нирок, включаючи синдром Фанконі. Нефротоксичність цих препаратів залежить від дози і іноді незворотна. Хлорацетальдегід (метаболіт іфосфаміду) пригнічує ендоцитоз у проксимальних канальцевих клітинах. Цисплатин зменшує реабсорбцію глюкози та багатьох амінокислот. Іманітиб-мезилат, що застосовується при лікуванні хронічного мієлоїдного лейкозу, індукує синдром Фанконі.
Нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази, що застосовуються при лікуванні ВІЛ (адефовір, цидофовір, тенофовір), викликають синдром Фанконі, нецукровий діабет, гостру ниркову недостатність.
Важкі метали: свинець, кадмій, ртуть, хром, платина дуже токсичні при низьких дозах. Нирка - головний уражений орган. Після отруєння свинцем аніноацидурія та глікозурія зберігаються майже 13 років.
Клінічне обстеження
Дефіцит росту - загальна риса дітей із синдромом Фанконі. Це відбувається внаслідок неправильного харчування, гіпокаліємії, гіпофосфатемії та метаболічного ацидозу. Нестача калію накладає свій відбиток на процес росту, безпосередньо пов'язаний з гормоном росту та інсуліноподібним гормоном росту (GH) (IGF-1), концентрація якого знижується. Гіпокаліємія змінює апетит, спричиняючи недоїдання. Метаболічний ацидоз пригнічує експресію рецепторів GH та IGF-1. Гіпофосфатемія впливає на кістки, викликаючи рахіт і дефіцит росту. У пацієнтів спостерігається біль у кістках та суглобах.
Поліурія, полідипсія та дегідратація часто зустрічаються у пацієнтів із синдромом Фанконі. Поліурія викликається осмотичним діурезом. У дітей у віці 6-12 місяців із синдромом Фанконі виникає періодична гостра лихоманка, яка викликає зневоднення.
Лабораторні дослідження
Амінокислотурія присутня у пацієнтів із синдромом Фанконі. Приблизно 95-99% амінокислот реабсорбується в проксимальній звивистій трубці.
Глюкозурія виникає при синдромі Фанконі після порушення реабсорбції глюкози. Щодня в сечі втрачається 0,5-20 г глюкози в сечі.
Гіпофосфатемія призводить до рахіту та остеомаляції, впливаючи на гідроксилювання вітаміну D3 в проксимальних трубчастих клітинах.
Метаболічний ацидоз є вторинним для зміни реабсорбції бікарбонату, яка реабсорбується у фізіологічних умовах у пропорції 85% на цьому рівні.
Натрій і калій втрачаються в сечі. Гіпонатріємія викликає гіпотонію та дегідратацію. Важка гіпокаліємія може спричинити смерть.
Гіперкальціурія виникає через дефектний ендоцитоз гормону паращитовидної залози у пацієнтів із захворюваннями Дента.
Гіперурикозурія присутня. 90-95% сечової кислоти реабсорбується проксимально.
Протеїнурія відноситься до втрати сечі альбуміну та гамма-глобуліну.
Лікування
Першим кроком на початку лікування є визначення збудника синдрому Фанконі.
При галактоземії, спадковій непереносимості фруктози та тирозинемії видаляються продукти, що містять ці елементи. Хвороба Вільсона уникає продуктів, багатих міддю, і вводить хелатори міді (D-пеніциламін, триєнтин, тетратіомолібдат амонію) та цинку.
Імунодепресивні препарати застосовуються при захворюваннях імунної природи (синдром sjӧgren, синдром TINU, аутоімунний інтерстиціальний нефрит, мембранозна нефропатія).
При проксимальному канальцевому ацидозі вводять підщелачуючі речовини (солі калію, цитрат, бікарбонат). При дефіциті натрію та зневодненні показані харчова сода, цитрат, хлорид залежно від ступеня ацидозу. Регідратація необхідна.
Профілактику рахіту та остеомаляції проводять за допомогою 1,25-дигідрокси-вітаміну D3. Також вводять фосфат. Профілактика деформацій та переломів кісток проводиться за допомогою кальцію, фосфату та вітаміну D3. Пацієнтам із значним дефіцитом росту вводять гормон росту.