Синдром гіпоталамо-гіпофізарного стовбурового відділу; Журнал «Гален»
Фахівець з ендокринології,
Лікарня Санамед Бухарест
Синдром гіпоталамо-гіпофізарного стовбурового розрізу (ССТГ) - рідкісний вроджений дефект з різним ступенем дефіциту гормону гіпофіза. Ознаки та симптоми ССТГ в неонатальному періоді та в дитячому віці часто залишаються поза увагою, тому діагностика затягується. Типові прояви SSTH можна виявити за допомогою магнітно-резонансної томографії. Кілька генів у сигнальних шляхах Wnt, Notch та Shh, пов'язаних з розвитком гіпоталамо-гіпофіза, таких як PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF та HESX1, були пов'язані з появою SSTH. Однак у більшості випадків етіологія залишається невідомою.
Ключові слова: синдром гіпоталамо-гіпофізарного стовбурового відділу, генетичні мутації, гіпопітуїтаризм
Синдром переривання стебла гіпофіза (РПІС) - рідкісний вроджений дефект, який має різний ступінь дефіциту гормону гіпофіза. Ознаки та симптоми ПСІС протягом неонатального періоду та дитинства часто залишаються поза увагою, і тому діагностика затримується. Типові прояви PSIS можна виявити за допомогою магнітно-резонансної томографії. Деякі гени в сигнальних шляхах Wnt, Notch та Shh, пов'язані з розвитком гіпоталамо-гіпофіза, такі як PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF та HESX1, були пов'язані з PSIS. Тим не менше, етіологія в більшості випадків все ще залишається невідомою.
Ключові слова: синдром переривання стебла гіпофіза, генетична мутація, гіпопітуїтаризм
Вступ
Синдром гіпоталамо-гіпофізарного стовбурового розрізу (ССТГ) - рідкісний вроджений дефект, що проявляється різним ступенем дефіциту гормону гіпофіза [1-3]. За оцінками захворюваність на SSTH становить приблизно 0,5 на 100 000 пологів [4-6]. На основі магнітно-резонансної томографії (МРТ) вперше було повідомлено про ССТГ з типовими ознаками: дуже тонкий або відсутні гіпоталамо-гіпофізарний стовбур, позаматкова гіпофіза задня та гіпоплазія або аплазія передньої частини гіпофіза [7,8]. Багато випадків ССТГ спочатку діагностуються як дефіцит гормону росту, ізольований гіпогонадотропний гіпогонадизм або інші типи гіпопітуїтаризму на основі відповідних клінічних результатів. З розвитком технологій візуалізації було виявлено, що SSTH є причиною гіпопітуїтаризму. У публікації Фернандеса-Родрігеса та його співробітників [9] було встановлено, що гіпоталамо-гіпофізарний стовбуровий дисгенез був присутній у 11,2% дорослих пацієнтів з гіпофізарною недостатністю, а ССТГ виявлено у 29 з 46 пацієнтів з ідіопатичний гормон росту [10].
Більшість випадків SSTH є спорадичними та рідко сімейними (5%) [11]. Етіологія SSTH залишається незрозумілою, і в даний час SSTH не можна передбачити до народження. Після діагностики пацієнт потребує замісної гормональної терапії протягом усього життя. Підвищена частота перинатальних подій свідчить про етіологічну залежність між перинатальною травмою та ССТГ. Однак існування сімейних випадків та наявність супутніх генетичних відхилень, особливо дефектів середньої лінії, вказують на генетичні зміни як основний патогенетичний механізм, принаймні у деяких пацієнтів [5,12-14]. У цій статті представлений огляд клінічних особливостей ССТГ та узагальнено сучасне розуміння патогенних механізмів, що лежать в основі цього рідкісного синдрому.
Клінічні особливості
Синдром гіпоталамо-гіпофізарного стовбурового перетину зустрічається переважно в період новонародженості та дитинства, проте його часто ігнорують. Клінічні результати ССТГ представлені в таблиці 1. Фенотип новонароджених включає мікропеніс, крипторхізм, гіпоглікемію та жовтяницю. Внутрішньоматкова затримка росту була виявлена у чотирьох із 35 пацієнтів у дослідженні Таубера та його колег [14]. Враховуючи, що затримка внутрішньоутробного розвитку у новонароджених може не спостерігатися, слід більше уваги приділяти симптомам, описаним вище, в неонатальному періоді та в дитячому віці [15]. Найпоширенішим проявом ССТГ у дитячому віці є затримка росту. Більше половини пацієнтів зріст і вага нижче третього процентиля, а кістковий вік затримується [9,16]. Збільшення за рік у плані висоти менше 3 см, а стрибок росту відсутній [17].
Таблиця 1. Клінічні прояви та гормональний статус у пацієнтів із синдромом гіпоталамо-гіпофізарного стовбурового розрізу (SSTH)
Карака та його співробітники [13] повідомили про відмінні риси ССТГ для двох братів і сестер, яких постраждала сім’я, пов’язана з ССТГ: гіпотелоризм, рідкісні волосся, широка носова база. Інше дослідження вказувало на дисморфічні риси обличчя, включаючи широке чоло з видною лобовою кісткою, спіралі передньої частини, високий носовий місток з цибулинним кінчиком носа, коротке підборіддя з тонкою верхньою губою та тонке волосся над ним [6]. Татсі та його колеги [18] повідомили про трьох пацієнтів із ССТГ, у яких був єдиний центральний різце. Однак не всі ці особливості спостерігались у китайських пацієнтів із ССТГ [17,19]. За останні 10 років у цій популяції ретроспективно було обстежено 112 спорадичних випадків, і лише рідкісні волосся та єдиний центральний різці спостерігались як клінічні елементи.
Синдром гіпоталамо-гіпофізарного стовбура пов'язаний з декількома вадами розвитку середньої лінії та/або іншими. Частка вад розвитку різнилась у різних дослідженнях, демонструючи неоднорідність учасників цих досліджень. Серед вад розвитку середньої лінії у пацієнтів із ССТГ є мальформації Кіарі I [20], агенезія перегородки, частковий агенезіс мозоля, стеноз медулярного каналу, гіпоплазія зорового нерва, колобома сітківки, дисплазія септооптичного каналу, черепно-глоткова каналізація та перегородка верхньої губи та піднебіння. [21,22]. До екстрагіпофізарних аномалій належать вади розвитку нирок, такі як односторонній агенез нирок або гіпоплазія. У хворих на SSTH можуть спостерігатися симптоми анемії Фанконі, синдрому Паллістер-Холла та синдрому Курраріно Стіллінга-Дуейна [23].
Гормональний статус
Повідомляється про збільшення частоти множинних гормональних дефіцитів передньої частини гіпофіза у кожній серії хворих на SSTH [24 - 26]. Порівняно з пацієнтами з дефіцитом гормону росту та нормальним гіпоталамо-гіпофізарним стовбуром, у пацієнтів із ССТГ спостерігається повний дефіцит гормону росту та комбінований дефіцит гормону гіпофіза [19]. З усіх гормональних дефіцитів дефіцит гормону росту є найбільш поширеним у більшості пацієнтів. Ванг та його колеги [27] виявили, що поширеність дефіциту становить 100%, 97,2%, 88,2% та 70,3% для дефіциту гормону росту, дефіциту гонадотропіну, дефіциту АКТГ та, Дефіцит ТТГ. Подібні результати повідомляли Кікучі та його співробітники [28], поширеність яких становила 100%, 72,7%, 27,5% та 45,5%.
Гіперпролактинемія може бути присутнім у пацієнтів із ССТГ. У дослідженні Кікучі та його команди [28] поширеність становила 18,1% (2 пацієнти з 11), тоді як у дослідженні Чен [4] вона становила 4%. Рейно та його колеги [11] повідомили, що дефіцит пролактину становив 14,5%, а поширеність гіперпролактинемії - 6,9%.
Рівень гормону АДГ у більшості пацієнтів виявляється нормальним. Хоча більшість пацієнтів з гормональною недостатністю мають відповідні прояви, рівень нецукрового діабету, спричинений дефіцитом антидіуретичного гормону, є різним. Ванг та його колеги [16,19] повідомили, що 34 із 59 дітей із ССТГ мали нецукровий діабет, що рідко зустрічається в інших повідомленнях. Цікаво, що Кікучі та його команда [28] повідомили, що жоден з дев’яти пацієнтів, у яких була позаматкова задня частка, не виявляв полідипсії або грубої поліурії. На відміну від цього, у трьох пацієнтів із відсутністю задньої частки гіпофіза був нецукровий діабет [28]. У дослідженні Дженовезе та його колег [28] показники інтенсивності МРТ показали, що судинна сітка позаматкової гіпофіза є артеріальною, а також що залишковий передній відділ гіпофіза отримує кров з основної артеріальної системи. Таким чином, можуть існувати відмінності між пацієнтами без судинного компонента та пацієнтами, у яких судинний компонент гіпофіза збережений [30].
Особливості МРТ
Магнітно-резонансні елементи SSTH можуть змінюватися. Тонкий гіпофіз разом із ектопічним нейрогіпофізом та перерваним гіпоталамо-гіпофізарним стовбуром є типовими ознаками МРТ при ССТГ [31]. У деяких пацієнтів відхилення можуть обмежуватися позаматковою задньою долею гіпофіза або перерваним стовбуром гіпоталамо-гіпофіза [22,32,33]. Гіпоплазія передньої частки гіпофіза та відсутність гіпоталамо-гіпофізарного стебла в більшості випадків (98,3%), а також ектопічний нейрогіпофіз також часто присутній (91,4%). Серед хворих на ССТГ з ектопічним нейрогіпофізом 60,4% були локалізовані в западному відділі, а 18,9% - в гіпоталамусі [19].
Існує також більш легка форма ССТГ з видимим, але дуже тонким гіпоталамо-гіпофізарним стовбуром [29, 34]. Результати ЯМР SSTH показані на малюнку 1.
етіопатогенез
Перинатальні події
Для пояснення етіології ССТГ були запропоновані різні гіпотези. Механічний розрив гіпоталамо-гіпофізарного стовбура або ішемія гіпоталамо-гіпофізарного стовбура під час народження при тазовому передлежанні були визначені як головна етилологія ССТГ, оскільки тазові пологи частіше пов'язані з дефектом, ніж ізольована гіпоплазія гіпофіза. Частота тазових народжень зазвичай перевищує 60% серед пацієнтів із ССТГ, що набагато вище, ніж у загальної популяції (4%) [35]. Магні та його колеги [36] повідомили, що у 15 із 22 (68,1%) пацієнтів із ССТГ було тазове передлежання, тоді як Го та його команда [17] повідомили про презентацію у 40 із 45 (88, 9%) хворих. У дослідженні, в якому взяли участь 13 китайських дітей, у п’яти було представлено тазове передлежання, а ще у п’яти - інший тип [37]. Одне з можливих пояснень полягає в тому, що гіпофізарна недостатність може бути спричинена тимчасовою аноксиєю гіпоталамуса при народженні [38, 39]. Інша гіпотеза полягає в тому, що гіпоплазія та дисфункція передньої частки викликають знижену секрецію гормону, що, в свою чергу, спричиняє підвищену частоту тазового передлежання [20].
На додаток до гіпоксії, спричиненої аномальними пологами, висока поширеність перинатальних подій свідчить про інші етіології ССТГ. Одне з пояснень полягає в тому, що стрижень можна різати механічно. Стебло з’єднує гіпофіз з гіпоталамусом через невеликий отвір в оболонках діафрагми, таким чином вразливий до трансекції. Інше пояснення полягає в тому, що вроджена гіпоплазія або дисплазія гіпофіза та стовбура можуть співіснувати [28].
Генетичні варіанти
Нещодавно було виявлено нову гомозиготну несинонімічну заміну гена GPR161 за допомогою повного секвенування екзоми. І батьки, і двоє не уражених дітей мали цей варіант у гетерозиготному стані, а здорова сестра - дикий тип [13]. Башамбу та його колеги [46] виявили нову гетерозиготну безглузду мутацію гена CDON у сімейному випадку ССТГ без голопрозенцефалії, що показало гіпоглікемію та холестаз новонароджених, пов’язані з дефіцитом ГР, ТТГ та АКТГ. Мутація успадкувала її матір, яка в дитинстві перенесла операцію з приводу косоокості.
Перспективи
В результаті досягнень біоінформатики та технологій секвенування секвенування наступного покоління було використано для діагностики менделівських розладів [60]. Однак загальновизнано, що секвенування Сангера є найнадійнішим тестом для підтвердження мутацій, оскільки результати секвенування наступного покоління можуть містити помилки. Більше того, нинішня стратегія аналізу секвенування наступного покоління зосереджена головним чином на лікарських препаратах-мішенях або унікальних генетичних порушеннях і не підходить для рідкісних захворювань.
Оскільки SSTH є випадковим дефектом з надзвичайно низькою поширеністю, і клінічні характеристики пацієнтів у різних країнах можуть відрізнятися, для всіх задокументованих випадків слід створити міжнародні бази даних. Застосування ультрасучасних генетичних та біоінформатичних інструментів буде важливим для визначення молекулярної етіології ССТГ та для діагностики та лікування цього рідкісного розладу. Запропоновано, що мультигенні ефекти відіграють певну роль в етіології SSTH, і поточні дослідження не дають функціональних ознак повідомлених генів. У майбутніх дослідженнях тестування на синергетичні ефекти на тваринній моделі буде ідеальним вибором для розуміння патогенезу ССТГ.
висновки
Синдром гіпоталамо-гіпофізарного стовбурового відділу - це рідкісний дефект, який проявляється дефіцитом гормону гіпофіза. Слід дотримуватися обережності в період новонародженості та в дитячому віці, щоб дозволити ранню діагностику ССТГ на основі клінічних даних та типових особливостей, що спостерігаються при обстеженні МРТ. Найбільш поширеною формою ССТГ є уповільнення росту після певного віку. Перинатальні події в поєднанні з генетичними мутаціями у важливих ембріологічних шляхах розвитку, таких як Wnt, Notch та Shh, можуть синергічно сприяти патогенезу SSTH. Потрібні додаткові функціональні дослідження для виявлення етіопатогенезу ССТГ.