Синдроми через надлишок андрогенів надниркових залоз - Вроджена гіперплазія надниркових залоз
Вроджена гіперплазія надниркових залоз включає групу захворювань аутосомно-рецесивний, включаючи відсутність або зниження активності ферменту з роллю в синтез кортизолу, альдостерону або обидва. Дефіцит 21-гідроксилази, в результаті мутацій або делецій гена CYP21A є найпоширенішою формою вродженої гіперплазії надниркових залоз, що становить понад 90% випадків.
Клінічний фенотип захворювання залежить від характеру та тяжкості ферментної недостатності. Хоча клінічна картина варіюється залежно від хромосомної статі, стать ураженого новонародженого спочатку невідома через неоднозначність статевих органів. (3)
Діагноз залежить від демонстрації неадекватного вироблення кортизолу, альдостерону або того й іншого при наявності надмірного накопичення гормонів-попередників. Зображення органів малого тазу виключає інші етіології гіперандрогенія і демонструє деякі пов'язані з цим ниркові або маточні аномалії. каріотип важливо встановити у дитини з неоднозначними статевими органами хромосомна стать. Генетичне тестування є важливим для генетичного консультування та пренатальної діагностики гіперплазії надниркових залоз.
Ендокринне лікування включає глюкокортикоїдні добавки для зменшення гіперплазії та перевиробництва андрогенів, прикорм мінералокортикоїди і сіль, якщо людина відчуває дефіцит, se добавки тестостерон або естроген в період статевого дозрівання, якщо людина має дефіцит. (4)
Патофізіологічний механізм
Клінічні прояви кожної форми вродженої гіперплазії надниркових залоз пов'язані зі ступенем дефіциту кортизолу та/або ступенем дефіциту альдостерону. У деяких випадках ці прояви відображають накопичення попередників надниркових гормонів. Присутні в надфізіологічних кількостях, ці попередники призводять до перевиробництва андрогенів з вірилізація або завдяки своїм мінералокортикоїдним властивостям, визначає затримка натрію та гіпертонія.
Фенотип залежить від ступеня або типу генетична делеція або мутація і наслідком цього є дефіцит стероїдогенного ферменту.
Для того, щоб хвороба проявилася у людини, необхідні дві копії аномального гена. Не всі мутації та часткові делеції викликають захворювання. Фенотип може відрізнятися від клінічно незрозумілого захворювання (окультна або криптична гіперплазія надниркових залоз) до легкої форми захворювання, що виражається в підлітковому або зрілому віці (некласична гіперплазія надниркових залоз) або важке захворювання, яке викликає недостатність надниркових залоз у дитинстві з вірилізацією або без неї та втратою солі (класична гіперплазія надниркових залоз). Найбільш поширена форма гіперплазії надниркових залоз (через дефіцит 21-гідроксилази) клінічно поділяється на 3 фенотипи: з втрата солі, проста вірилізуюча і некласична.
CYP21A - ген, який кодує 21-гідроксилаза, Кодує CYP11B1 11-бета-гідроксилаза, і CYP17 кодує 17-альфа-гідроксилаза. Багато ферментів, що беруть участь у синтезі кортизолу та альдостерону, є білками цитохрому P450 (CYP). (1)
Причини та фактори ризику
Дефекти, що викликають стан, є аутосомно-рецесивними. У більшості випадків гіперплазія надниркових залоз обумовлена мутацією або делецією гена, що кодує задіяний білок. Коли обидва гени мають однакову мутацію або делецію, пацієнт має гомозиготний. Коли два уражені гени несуть різні мутації або делеції, пацієнт є гетерозиготна сполука. Загалом, клінічна тяжкість відображає найменш уражені алелі. Носії або гетерозиготи, які мають лише один аномальний ген, безсимптомні.
Епідеміологія
Найпоширеніша форма вродженої гіперплазії надниркових залоз обумовлена мутаціями або делеціями CYP21A, що призводить до дефіциту 21-гідроксилази. Цей дефіцит становить понад 90% випадків гіперплазії надниркових залоз. Мутації або часткові делеції, що впливають на CYP21A, є загальними, частота - від 1 до 3 особин у певних популяціях (євреї-аскеназі) до 1 із 7 осіб у Нью-Йорку. За оцінками, загальнопоширене населення - це 1 випадок із 60 осіб.
Класична гіперплазія надниркових залоз має поширеність 1 випадок серед 16 000 людей, однак у деяких популяціях поширеність становить 1 випадок із 400 людей. Вроджена гіперплазія надниркових залоз, спричинена дефіцитом у 8% випадків гіперплазії надниркових залоз.
Вроджена гіперплазія надниркових залоз, спричинена дефіцитом 21-гідроксилази, виявляється у всіх популяцій. Дефіцит 11-бета-гідроксилази частіше зустрічається у людей марокканського або ірано-єврейського походження. (3)
Ознаки та симптоми
Оскільки всі форми захворювання є аутосомно-рецесивними, обидві статі уражаються з однаковою частотою. Однак через накопичення гормонів-попередників або пов'язаний з цим ненормальний синтез тестостерону, який бере участь у статевій диференціації, фенотипічні наслідки мутацій або делецій певного гена різняться між статями.
Вроджена гіперплазія надниркових залоз - класична форма, загальновизнана при народженні або в ранньому дитинстві через неоднозначні статеві органи, втрату солі або ранню вірилізацію. Некласичні форми загальновизнані в період статевого дозрівання або після нього через олігоаменорею або ознаки вірилізації у жінок. (5)
Історія хвороби:
Клінічний фенотип захворювання залежить від характеру та тяжкості ферментної недостатності.
Клінічна картина у жінок:
Жінки з важкими формами через дефіцит 21-гідроксилаза, 11-бета-гідроксилаза або 3-бета-гідростероїддегідрогеназа мати статеві органи неоднозначний при народженні через надлишок вироблення андрогену в матці.
Легкі форми дефіциту 21-гідроксилази у жінок виявляються в пізньому дитинстві через зменшення волосся на лобку, кліторомегалія або обидва, часто супроводжуються a прискорений ріст і дозрівання скелета через надмірну постнатальну дію андрогенів надниркових залоз. Захворювання називається простою вірилізуючою гіперплазією надниркових залоз.
Помірний дефіцит 21-гідроксилаза або 3-бета-гідроксистероїддегідрогеназа може проявлятися в підлітковому або зрілому віці з олігоменорея, гірсутизм та/або безпліддя. Стан називається некласична гіперплазія надниркових залоз.
Жінки з дефіцитом 17-гідроксилаза з’являються фенотипово самки при народженні, але не розвивається молочна залоза або менструація у підлітковому віці через неадекватну продукцію естрадіол. Вони можуть подарувати гіпертонія. (2)
Клінічна картина у чоловіків:
Дефіцит 21-гідроксилази у чоловіків зазвичай не виявляється в неонатальному періоді, оскільки статеві органи в нормі. Якщо дефект важкий і спричиняє втрату солі, клінічно симптоми проявляються між 1-4 роками через:
- відсутність зростання
- періодична блювота
- зневоднення
- гіпотонія
- гіпонатріємія
- гіперкаліємія
- шок (класична гіперплазія надниркових залоз).
Пацієнти з менш вираженим дефіцитом 21-гідроксилази пізно перебувають у дитячому віці з ранній розвиток лобкових волосся, статевого члена або обидва поряд прискорене зростання у висоту та розвинене дозрівання скелета (проста вірилізуюча гіперплазія надниркових залоз).
У маленьких дітей хвороба може бути неправильно діагностована як гастроентерит або пілоричний стеноз, що може мати катастрофічні наслідки через затримку лікування глюкокортикоїдами.
Чоловіки з гострим дефіцитом стероїдогенних регуляторів, класичним дефіцитом 3-бета-гідроксистероїддегідрогенази або дефіцитом 17-гідроксилази, як правило, мають неоднозначні або жіночі статеві органи через неадекватне вироблення тестостерону в першому триместрі внутрішньоутробного розвитку плода. (4)
Інші клінічні прояви:
Гіпотонія та гіпоглікемія може бути обумовлено синтезом, пов'язаним з адреналін вторинний щодо дефіциту кортизолу.
Діти з простим вірилізуючим дефіцитом 21-гідроксилази або 11-гідроксилази мають ранні лобкові волосся, збільшений член і прискорене зростання висоти.
Причиною є дві форми гіперплазії надниркових залоз (дефіцит 11-гідроксилази та 17-гідроксилази) гіпертонія внаслідок накопичення супрафізіологічних концентрацій дезоксикортикостерон. Цей слабкий мінералокортикоїд має мінімальні наслідки при фізіологічних концентраціях, але це визначає затримка натрію і гіпертонія до тих, що виникають у цих умовах.
Інші форми гіперплазії надниркових залоз характеризуються аномальним розвитком статевих органів внутрішньоутробно, відсутністю вторинних статевих ознак або гіпертонією.
Пацієнти з дефіцитом альдостерону будь-якої етіології можуть спостерігатися дегідратація, гіпонатріємія та гіперкаліємія, особливо при стресі хвороби. (6)
Медичний огляд:
Ферментативні дефіцити, пов'язані з синтезом кортизолу, збільшують концентрацію кортикотропного гормону з тонка пігментація ареол та статевих органів.
У вірилізуючих формах (дефіцит 21-гідроксилази, 11-бета-гідроксилази та 3-бета-гідроксистероїддегідрогенази) жінки мають неоднозначні статеві органи при народженні, починаючи від повне злиття лабіоскротальних складок і фалічної уретри аж до кліторомегалія, часткове зрощення лабіоскротальних складок або обох. У відносно важких формах статеві органи можуть бути нормальними при народженні, але рано розвиватимуться волосся на лобку та кліторомегалія. Надмірне волосся на обличчі або тілі з’являється у легких формах. (2)
Пацієнти чоловічої статі з дефіцитом 21-гідроксилази мають нормальні статеві органи, однак у них спостерігаються ознаки дегідратації від 1 до 4 років, якщо вони втрачають сіль або можуть не мати проблем у дитинстві, але ризикують гіпонатрієвий криз. Чоловіки можуть страждати менше ранній розвиток лобкового волосся, збільшення пеніса та прискорене зростання в дитинстві. (3)
ускладнення:
У пацієнток із вірилізуючими формами захворювання є низька народжуваність. Етіологія багатофакторна, включаючи: аномальна анатомія статевих органів, стеноз вагінальний і ненормальне вироблення андрогенів з зменшилася овуляція. Коли настає вагітність, народження кесарів через вагінальний стеноз або таз андроїда. Не повідомлялося про вирилізацію новонароджених жінок від постраждалих матерів, але це можливо.
У чоловіків з неконтрольованою гіперплазією надниркових залоз може розвинутися маси яєчок (надниркової тканини), оскільки статеві залози та наднирники отримують так само ембріологічно. Ця тканина може визначити олігоспермія або азооспермія та безпліддя. (1)
Діагностичний
Діагноз залежить від демонстрації неадекватної продукції кортизол, альдостерон або обидва в присутності накопичення гормонів-попередників.
Лабораторні дослідження:
Дослідження зображень:
Візуалізація надниркових залоз загалом не є корисною для оцінки стану пацієнтів. Однак, комп'ютерна томографія може виключити двобічне крововилив у наднирники у пацієнтів з ознаками гострої надниркової недостатності без двозначних статевих органів.
УЗД малого тазу може виконуватися у неоднозначної генітальної дитини для демонстрації матки або інших порушень функції нирок, іноді виявлених при інших станах, що асоціюють неоднозначність статевих органів (змішаний дисгенез гонад, синдром Денуса-Драша).
Урогенітографія це корисно для визначення анатомії внутрішніх статевих органів.
Дослідження кістковий вік оцінює дитину, яка рано розвиває волосся на лобку, кліторомегалію або прискорене зростання у висоту. Пацієнти з цими симптомами через гіперплазію надниркових залоз мають розвинене дозрівання скелета. (6)
Інші тести:
каріотип важливо визначити дитину з неоднозначними статевими органами хромосомна стать пацієнта.
Генетичне тестування рідко потрібен для діагностики класичних форм, але важливий для генетичного консультування та пренатальної діагностики гіперплазії надниркових залоз.
Гістологічне дослідження:
До гістологічних особливостей захворювання належать гіперплазія кори надниркових залоз та дезорганізована архітектура кори надниркових залоз та довгастого мозку. Ліпоїдні відкладення в клітинах кори характеризують ліпоїдну гіперплазію надниркових залоз. Депозити - це складні ефіри холестерину, які накопичились через нездатність клітини транспортувати холестерин до мітохондрій. Гіпертрофія ниркового юкстагломерулярного апарату виникає через втрату солі внаслідок стимуляції активності реніну гіповолемією. (4)
Пренатальне тестування:
Амніоцентез або біопсія ворсин хоріона може діагностувати вроджену гіперплазію надниркових залоз, спричинену дефіцитом 21-гідроксилази та 11-бета-гідроксилази, якщо у брата або сестри була мутація під час попередньої вагітності.
Скринінг новонароджених:
Існують методи виявлення новонароджених з гіперплазією надниркових залоз, вторинною до дефіциту 21-гідроксилази та 11-гідроксилази, шляхом вимірювання 17-гідроксипрогестерону та 11-дезоксикортизолу з краплі крові, взятої з п’яти дитини на фільтрувальному папері.
Лікування
Дітей з неоднозначними статевими органами слід стежити за симптомами та ознаками втрати солі до встановлення діагнозу. відхилення від норми електролітичний потрібно кілька днів до 3 тижнів, оскільки плацента підтримує електроліти в матці. При легких формах втрата солі може стати очевидною, коли хвороба стресує дитину.
Дегідратовані пацієнти з гіпонатріємією або гіперкаліємією та формою гіперплазії надниркових залоз із втратою солі повинні отримувати внутрішньовенний фізіологічний розчин. Декстрозу слід вводити, якщо пацієнт має гіпоглікемію. Після оцінки рівня електролітів, глюкози в крові, кортизолу, альдостерону та 17-гідроксипрогестерону пацієнта слід пролікувати глюкокортикоїди.
Іншим терапевтичним підходом є комбіноване використання глюкокортикоїди (для придушення продукції АКТГ та андрогенів надниркових залоз), мінералокортикоїди (для зниження концентрації ангіотензину II), інгібітори ароматази (уповільнення дозрівання скелета) і флутамід (андрогенний блокатор для зменшення вірилізації).
У деяких пацієнтів рано розвивається статеве дозрівання, що загрожує розвитку у висоту. Придушення статевого дозрівання агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону при стимулюванні гормону росту може частково покращити зріст пацієнта. (2) (5)
Хірургічна терапія:
Діти з неоднозначністю статевих органів вимагають хірургічного обстеження та, якщо потрібно, коригувальної операції. Класичним підходом пацієнтки є Депресія клітор рано за ним вагінопластика після статевого дозрівання. Двобічна адреналектомія це експериментально.
Пренатальне лікування:
Пренатальне втручання може запобігти вірилізації у плода жінки. Мати лікується дексаметазон для придушення секреції АКТГ у плода та запобігання надмірній продукції андрогенів надниркових залоз. Дексаметазон припиняють, якщо біопсія хоріона у 8-12 тижнів або амніоцентез зроблений на 18-20 тижні вказує на чоловічу стать плода. Оскільки лише жіночий плід ризикує зіпсуватися вірилізацією, ця стратегія без потреби обробляє 7 із 8 плодів. Однак, оскільки вірилізація відбувається в перші 12 тижнів гестації, вірилізація ураженого жіночого плоду вже розпочнеться, якщо очікується підтвердження статі. (3)
прогноз
Захворюваність на різні форми вродженої гіперплазії надниркових залоз залежить від розташування дефіцитного ферменту, накопичення гормонів-попередників, продуктів цих попередників, коли ферментативний шлях неефективний, та фізіологічної дії цих гормонів. Важкі форми гіперплазії надниркових залоз потенційно можуть призвести до летального результату, якщо їх не розпізнати, і залишаються невилікованими через важкий дефіцит кортизолу та альдостерону, що призводить до втрати солі, гіпонатріємії, гіперкаліємії, дегідратації та гіпотонії. (2)
Пацієнти з гіперплазією надниркових залоз будуть під наглядом щодо належного дозування глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів. Занадто низька доза глюкокортикоїдів викликає симптоми недостатність надниркових залоз і прогресуюча вірилізація. Причини передозування ожиріння, характеристики кушингноїди, гіпертонія, гіперглікемія, катаракта та низький зріст.
У міру розвитку статевого дозрівання буде відстежуватися тканина надниркових залоз у статевих залозах. Якщо АКТГ неправильно пригнічується, це може бути прийнято за пухлину і може спричинити біль у статевих залозах. Ці залишки тканин надниркових залоз знаходяться в основному в яєчках. Коли пацієнт дорослий, буде проведена оцінка анатомії піхви, оскільки багато жінок з гіперплазією надниркових залоз страждають на зникнення вагінальним стенозом.Статева ідентичність у постраждалих жінок, як правило, це жінки, якщо захворювання лікується на ранніх термінах. Ці пацієнти можуть мати більше чоловічих проблем.
Відомо, що чоловіки мають кращі навички просторової орієнтації порівняно з жінками. відповідно до.
Тестостерон - найважливіший чоловічий гормон, який також присутній у жінок у меншій кількості. Це має вплив і.
Тестостерон - найважливіший чоловічий гормон, який відіграє ключову роль у швидкому розвитку характеру.