SNFMI гіпереозинофільний синдром
Написав Жан-Еммануель Кан, відділ внутрішньої медицини, Hôpital Foch, Suresnes & Guillaume Lefèvre, Інститут імунології - Еозинофільська мережа, Центр біології, патології та генетики, Університетська лікарня Лілля (травень 2014 р.)
Гіпереозинофілії та гіпереозинофільні синдроми
Полінуклеарні еозинофіли (ПНЕ) - це циркулюючі клітини крові, що належать до сімейства лейкоцитів (або лейкоцитів). Вони є у всіх людей на низькому рівні (3 у крові). Їх збільшення понад 500/мм 3 визначає гіпереозинофілію (ВІН).
ЕО в крові та/або в органах або тканинах вимагає методичного дослідницького підходу, заснованого на опитуванні, клініко-біологічному контексті та характеристиках ЕО, що дозволяють орієнтувати діагноз. Поряд з паразитарними, алергічними або наркотичними причинами, які найчастіше спостерігаються, ЕО також ідентифікуються під час різних станів (захворювання імунної системи, захворювання крові або рак). Коли поглиблене дослідження залишається безуспішним, гіпотезу гіпереозинофільного синдрому (СГЕ) слід систематично піднімати.
Що таке гіпереозинофільні синдроми ?
Отже, вона може бути визначена за наявністю хронічного ВІН (більше 6 місяців), зазвичай> 1500/мм 3, і супроводжується клінічними наслідками з наявністю безпосередньо пов'язаних пошкоджень органів. Наявністю ПНЕ в тканинах або органах.
ВООН об'єднує дуже різноманітні клініко-біологічні та фізіопатологічні ситуації. До останніх років молекулярні механізми гіпереозинофілії (ВІН) були невідомі. Певною мірою ми можемо віднести до цієї групи ВОН велику кількість захворювань, які також характеризуються ЕО крові та тканин, але експресія яких обмежена органом: еозинофільна пневмонія, еозинофільний гастроентерит, еозинофільний целюліт, міокардит або еозинофільний цистит.
Недавній прогрес дозволив виявити фізіопатогенну основу деяких незрозумілих ЕО, що дозволяє краще класифікувати різні форми СГЗ та особливо цілеспрямовану терапію. Проте слід пам'ятати, що діагноз ЕГС можна розглядати лише після усунення всіх причин ВІН, що часто вимагає клінічного, біологічного та рентгенологічного дослідження, яке іноді може бути тривалим.
Скільки людей це має і до кого можна зв’язатися ?
Французьких епідеміологічних досліджень щодо поширеності цього стану не існує. Дослідження реєстру лікарняних в США підраховує частоту випадків від 0,02 до 0,04 нових випадків на 100 000 пацієнтів, що спостерігаються протягом 1 року. Що стосується поширеності, це відповідало б кількості пацієнтів, у яких від 0,0003 до 0,006% американського населення. Транспонування до Франції дало б змогу оцінити кількість пацієнтів із СГЗ між 180 і 3600. Дані Французької мережі еозинофілів свідчать про те, що кількість пацієнтів наближається до верхнього діапазону, а саме від 1000 до 2000 пацієнтів. Слід зазначити, що цей показник включає лише пацієнтів із СГЗ, а отже пацієнтів із симптомами та/або пошкодженням органів. Тому сюди не входить велика кількість пацієнтів з безсимптомною ВІН.
ЇЇ можна побачити в будь-якому віці життя, від немовлят до людей похилого віку, але пік досягає у віці від 30 до 50 років. У всьому світі жінок страждає стільки ж, скільки і чоловіків. Однак слід зазначити, що певні форми ВОН, відомі як "клональні" або "мієлопроліферативні", майже виключно спостерігаються у чоловіків.
Що це потрібно ?
Клінічна неоднорідність EHS зумовлена різноманітністю механізмів розширення цієї клітини.
Приблизно в 10% випадків збільшення ПНЕ безпосередньо пов'язане з генетичною аномалією, що виникає у гематологічному попереднику (недиференційованій клітині у початку ПНЕ), що дає останньому здатність до розмноження та проліферації в кістковому мозку. Це називається хронічним лейкозом PNE (або мієлопроліферативною або клональною ВОН). Найбільш поширеною з виявлених аномалій є ген злиття, який називається FIP1L1-PDGFRA. Також повідомлялося про багато інших аномалій, набагато рідше, і ще багато, ймовірно, залишаються відкритими. Ці генетичні відхилення не передаються дітям.
У 10-20% випадків у крові хворих на ВГЕ було виявлено дисфункцію Т-лімфоцитів (іншого типу білих кров'яних клітин), що характеризується підвищеною продукцією цих останніх інтерлейкіну-5 (ІЛ-5). . IL-5 - це білок зі здатністю індукувати експансію еозинофілів у кістковому мозку та їх міграцію до різних тканин або органів. В даний час ці ВООН називаються лімфоїдними ВООН.
Нарешті, у понад 60% випадків на сьогодні не виявлено жодної аномалії, і це називається "незрозумілою" ВОНА.
Це заразно? Чи може це бути у моїх дітей ?
Жоден науковий аргумент, що є в даний час, не дозволяє нам підозрювати контагіозність ЕГС, і не рекомендуються спеціальні запобіжні заходи для пацієнтів чи родичів пацієнтів.
Генетичні форми SHE (сімейна еозинофілія) є винятковими (менше 20 сімей, описаних у США). Тим не менше, такі ситуації спостерігалися в Еозинофільській мережі. Це виправдовує те, що пацієнт з незрозумілим хронічним ВІН або ВОН може запитати у своєї сім'ї (братів і сестер, батьків), якщо є ідентичні сімейні випадки.
Які клінічні прояви ?
ПНЕ, коли вони присутні в крові, можуть інфільтрувати або не інфільтрувати всі тканини та/або органи. Слід зазначити, що у багатьох пацієнтів може бути хронічний ВІН без будь-яких пошкоджень органів, що виправдовує в деяких випадках терапевтичне утримання.
Найчастіше уражаються органи та тканини - шкіра (70%), легені (44%), травний тракт (38%). Пошкодження нервової системи та серця є більш серйозними, але спостерігаються лише у 20% пацієнтів.
Дерматологічні прояви різноманітні: свербіж (свербіж), шкірні висипання, вузлики, піднігтьові крововиливи, виразки слизової оболонки рота та/або статевих органів, набряки, синдром Рейно.
Незважаючи на все, серцеві прояви залишаються найбільш серйозними і становлять найстрашніше ускладнення ВОН. Вони розвиваються в кілька фаз: спочатку це ПНЕ-міокардит (запалення серцевого м’яза), який часто мовчить, але рідко може загрожувати життю (серцева недостатність, порушення провідності). По-друге, розвиток тромбів (тромбів) всередині камер серця, що може спричинити системну емболію (міграція згустку в інші органи). Зрештою, ризик є остаточним прогресуванням ендоміокардіального фіброзу, що призводить до часто незворотної серцевої недостатності.
Найчастіші центральні неврологічні прояви: головні болі, незвичні за інтенсивністю та стійкістю, порушення пам’яті чи настрою, сплутаність свідомості, інсульт.
Травні прояви найчастіше узагальнюються в болях у животі, діареї або асциті (випіт рідини в черевну порожнину, що призводить до збільшення периметра живота). Можливе збільшення розмірів селезінки або печінки.
Респіраторні прояви - це кашель, астма, задишка та відхилення, виявлені на рентгенівському знімку або КТ грудної клітки.
Інші прояви є винятковими: пошкодження нирок, цистит, тромбоемболічні катастрофи (легенева емболія, артеріальний та/або венозний тромбоз-облітерація), пов'язані з протромбогенними властивостями ПНЕ.
Яка його еволюція ?
ВОН - це, як правило, хронічне захворювання, що вимагає тривалого спостереження. Хоча прогноз був похмурим 20 років тому, надзвичайний терапевтичний прогрес призвів до тривалих ремісій у більшості пацієнтів. Це особливо вірно при хронічному ПНЕ лейкозі, пов'язаному з FIP1L1-PDGFRA, де поява іматинібу, молекули, яка інгібує проліферуючий ефект FIP1L1-PDGFRA, дозволяє досягти повної ремісії майже у 100% пацієнтів.
Як ви ставите діагноз ?
Діагноз ЕГС можливий лише після усунення великої кількості причин ВІН. Отже, перший крок полягає у виключенні паразитарних, лікарських, пухлинних, вірусних чи імунологічних причин ВІН.
Які додаткові обстеження необхідні ?
Додаткові іспити мають 2 цілі.
Перший - виявити механізми ВОН
Це передбачає виявлення однієї з генетичних аномалій, виявлених при хронічному лейкозі ПНЕ, таких як злитий ген FIP1L1-PDGFRA. Ці тести можна зробити просто, взявши пробу крові, або проаналізувавши клітини крові в мозку через прокол кістки в груднині (мієлограма) або біопсію кісткового мозку в клубовій кістці (тазостегновій кістці). Також необхідний пошук аномалій Т-лімфоцитів, знову ж таки за допомогою простих аналізів крові. Однак усі ці тести вимагають втручання спеціалізованих лабораторій, більшість часу в лікарнях. Більш поширені лабораторні тести іноді можуть направити лікаря на клональне походження або лімфоїдну ВОНУ: дозування загального IgE, вітаміну В12, триптази.
Друга мета - виявити різні пошкодження органів, потенційно викликані ПНЕ
Підтвердження інфільтрації тканини ПНЕ, а отже, і вісцерального впливу ЕО має вирішальне значення, оскільки воно визначатиме терапевтичне рішення: крім клонального ЕГС, лікування вказується лише у симптоматичних ЕО, а це або значення ВІН. Ехокардіографія та електрокардіограма будуть рутинними через можливий індолентний характер ураження серця і можуть бути доповнені МРТ серця, що є дуже чутливим для діагностики ендоміокардіального фіброзу. Інші обстеження керуватимуться наявністю клінічних відхилень (ендоскопія верхніх та нижніх відділів травлення із систематичними біопсіями, біопсія шкіри, МРТ головного мозку, КТ грудної клітки або черевної порожнини, бронхоальвеолярний лаваж).
Чи можемо ми запобігти його появі або виявити ?
Немає способу запобігти появі захворювання. З іншого боку, мета полягає в тому, щоб виявити це якомога раніше, до початку порушення функції органу, яке часом незворотно. Отже, це означає, що будь-яка гіпереозинофілія, хоч і скромна, може попередити лікаря або пацієнта, а потім призвести до етіологічного підходу.
Лікування
Чи існує якесь лікування ?
Багато препаратів мають здатність блокувати розширення PNE, і тому можуть застосовуватися у ВОН. В даний час терапевтична допомога обумовлена існуванням вісцеральної участі та/або виявленням клональної аномалії, такої як FIP1L1-PDGFRA.
Дійсно, при хронічному лейкозі ПНЕ, і особливо при асоційованому з аномалією FIP1L1-PDGFRA, цілеспрямоване лікування іматинібом (пероральним препаратом, здатним блокувати проліферацію, індуковану PDGFRA), у дуже переважній більшості випадків призводить до повних ремісій. Незважаючи на все, слід зазначити, що деякі хронічні лейкози ПНЕ іноді залишаються рефрактерними до більшості методів лікування, в деяких випадках виправдовуючи важку хіміотерапію або навіть алотрансплантацію кісткового мозку.
В інших ситуаціях (лімфоїдна та незрозуміла ВШЕ) лікування, яке вибирають, залишається кортикостероїдами (преднізон). Хоча кортикостероїди у високих дозах, як правило, дозволяють нормалізувати PNE та певне поліпшення клінічних ознак, хвороба часто з’являється при поступовому зменшенні доз. Тому зазвичай пропонують лікування кортикостероїдів, що щадить, що зменшить дозу преднізолону та обмежить побічні ефекти. Це, наприклад, альфа-інтерферон, гідроксисечовина, циклоспорин. На жаль, ці методи лікування не позбавлені побічних ефектів, які іноді обмежують їх тривале застосування.
В даний час в SHE вивчаються перспективні молекули, здатні блокувати вплив IL-5.
Нарешті, слід зазначити, що терапевтичне утримання є правилом у багатьох ситуаціях ВІН без будь-яких органічних проявів.
Чи існують інші методи лікування або заходи, які може зробити пацієнт ?
В даний час ми не знаємо жодних екологічних, лікарських чи психологічних факторів, які могли б покращити або, навпаки, погіршити патологію. У цьому контексті належне дотримання лікування, призначеного лікарем, залишається найкращим рішенням для уникнення будь-якого рецидиву захворювання.
Чого ми можемо очікувати від цих процедур ?
Слід пам'ятати, однак, що більшість доступних на сьогодні методів лікування лише у виняткових випадках дозволяють остаточно вилікуватись, і тому часто необхідне тривале лікування (і подальше спостереження).
Чи є побічні ефекти цих методів лікування ?
Кортикостероїди, які дуже часто застосовуються при запальних захворюваннях, мають побічні ефекти при застосуванні у високих дозах протягом тривалого періоду: діабет, остеопороз, катаракта, збільшення ваги, безсоння, втрата м’язів. Багато з цих побічних ефектів можна запобігти за допомогою правильного харчування та належного нагляду лікаря. Іноді на додаток до кортикостероїдної терапії необхідні додаткові медикаментозні методи лікування, щоб обмежити недоліки.
Іматиніб у дозі, яка зазвичай використовується (100 мг/добу), переноситься дуже добре, хоча можливі побічні ефекти, особливо печінкові.
З іншого боку, тривале використання інтерферону альфа, циклоспорину, гідроксисечовини часто ускладнюється небажаними ефектами, що виправдовують зменшення доз, а іноді навіть їх остаточне припинення.
Чи необхідна психологічна підтримка ?
Як і при всіх хронічних захворюваннях, які можуть прогресувати через рецидиви-ремісії і при яких хронічне лікування часто необхідне, корисна психологічна підтримка лікаря, спеціаліста, сім'ї, родичів чи друзів. Звернення до психіатрів, психологів іноді необхідно. На сьогоднішній день не існує асоціації пацієнтів.
Які наслідки хвороби для повсякденного життя (соціального, професійного, сімейного тощо) ?
EHS може мати дуже різні наслідки для стану здоров'я залежно від уражених органів, ефективності лікування та їх несприятливого впливу.
Дійсно, діагностика на запущеній стадії захворювання може мати незворотні наслідки, такі як пошкодження серця, що іноді може виправдати кардіохірургію. Неврологічні прояви також можуть бути джерелом наслідків, які можуть вплинути на якість життя, рух та автономність. Однак рідко ця патологія відповідає за значну інвалідність або професійну рекласифікацію. Слід зазначити, що застосовувані методи лікування іноді можуть мати негативні наслідки для здоров'я та якості життя, особливо коли необхідні процедури 2-ї або 3-ї ліній.
Як слідкувати за хворобою ?
Виявлення ізольованого ЕТ спочатку вимагає лікування лікаря загальної практики, щоб виключити звичайні причини, такі як паразитоз, причини наркотиків. Подальші дослідження в спеціалізованому середовищі часто корисні (внутрішні хвороби, гематологія), щоб виключити запальні захворювання, гематологічні або пухлинні захворювання. Нарешті, коли діагностується ВОН, спеціалісти завжди потребують інтерністів або гематологів. Кожен фахівець може зв’язатися з Еозинофільською мережею.
Де дослідження? ?
Багато роботи було розпочато Еозинофільською мережею, асоціацією, метою якої є сприяння фундаментальним дослідженням та клінічним дослідженням у галузі ВНЗ, а двома місцями руху є CHRU de Lille (Імунологічна лабораторія та служба внутрішніх хвороб) та Внутрішня медицина відділення лікарні Фош у Сурені у співпраці з великою кількістю ЦОЗ чи загальних лікарень Франції. Еозинофільна мережа працює у співпраці з Міжнародним еозинофільним товариством та фармацевтичною промисловістю для сприяння розвитку інноваційних молекул.
Чи існують асоціації пацієнтів із цим захворюванням ?
В даний час не існує асоціації пацієнтів.
Чи можемо ми отримати 100% підтримку ?
У більшості випадків SHE охоплюється на 100% в контексті довгострокових умов (ВНЗ) “поза списком”.