СНІД які новинки в лікуванні л; ВІЛ-інфекція в 2001 році Swiss Medical Review

резюме

Потрійна терапія знизила смертність хворих на ВІЛ з моменту їх появи у 1996 році, за рахунок великої кількості таблеток та значної токсичності. Сучасні дані свідчать про те, що початок лікування може бути відкладено, коли клітини CD4 перевищують 350. Подібним чином, використання комбінацій препаратів без антипротеаз першого ряду дозволило значно спростити потрійну терапію. Попередні дослідження показують, що можна лікувати хворих на гепатит С, коінфікованих ВІЛ та гепатитом С, навіть якщо вірусологічна ефективність ще не доведена в довгостроковій перспективі. Нарешті, питання про доступність лікування ВІЛ-інфекції в південних країнах гостро виникає з огляду на високу поширеність ВІЛ-інфекції серед цих груп населення та часте супутнє захворювання на туберкульоз.

Потрійна терапія

Потрійна терапія значно знизила смертність ВІЛ-позитивних пацієнтів з моменту їх введення в 1996 році. З тих пір був досягнуто значний прогрес у спрощенні цих методів лікування (схеми без антипротеазів, схеми прийому в один прийом щодня, періодичне лікування) та зменшення небажаних ефектів від якого страждають дві третини хворих, що переживають амбулаторію. 1 Мета полягає в тому, щоб поліпшити відповідність пацієнта, але також, у довгостроковій перспективі, запобігти появі резистентності. Запропоновано різні стратегії лікування, а рекомендації щодо початку антиретровірусної терапії змінені через тривалу токсичність (ліподистрофія, метаболічні порушення). Таким чином, нинішні рекомендації пропонують призначати потрійну терапію лише тоді, коли клітини CD4 менше 350 2 (Таблиця 1).

лікуванні

У цій статті ми опишемо способи спрощення лікування, періодичного лікування, а також нових молекул, що випускаються на ринок. У преамбулі ми згадуємо різні ліки, доступні у Швейцарії (табл. 2). Зверніть увагу, що в більшості клінічних досліджень, процитованих у цій статті, ефективність терапевтичної схеми вимірюється вірусною навантаженням (CV) через певний час.

Спрощення

«Наївні» пацієнти (без попереднього противірусного лікування)

Ера потрійної терапії розпочалась у 1996 р. Комбінацією антипротеази (ІП) з двома нуклеозидними інгібіторами ретротранскриптази (НІЗТ). Хоча ефективні, ці комбінації важко переносити в довгостроковій перспективі через велику кількість таблеток, які слід проковтнути, та через короткочасні (розлади травлення) та середньострокові (ліподистрофія) побічні ефекти. Лікування можна спростити, замінивши антипротеази: або абакавіром (NRTI), або ефавіренцом (NNRTI).

Комбінація абакавіру, зидовудину та 3TC доступна у вигляді однієї таблетки та дозволяє проводити потрійну терапію двома таблетками на день. Ефективність комбінації є хорошою, за винятком пацієнтів з високим вірусним навантаженням (> 100 000/мл) (Тризівір ®). 3

З іншого боку, було виявлено, що комбінація зидовудину, 3ТС та ефавіренцу (одна таблетка вранці, чотири ввечері) була більш ефективною, ніж комбінації з антипротеазами, як було продемонстровано в перспективному рандомізованому дослідженні, що порівнює цей режим із посиланням режим, що включає індинавір, 3TC та AZT. 4 Ефавіренц, як правило, добре переноситься (але часто присутній на самому початку лікування з нервово-психологічним ефектом), за винятком можливих випадків внутрішньовенного вживання наркотиків.

Пацієнти, які вже проходять потрійну терапію антипротеазами

У добре контрольованих пацієнтів, які отримували потрійну терапію, включаючи антипротеазу, дослідження показують, що можна спростити лікування, замінивши ІП або абакавіром, або ефавіренцом.

1. У пацієнтів, "спрощених" з використанням абакавіру, є дещо вищий ризик вірусологічної недостатності порівняно з пацієнтами, які продовжували своє початкове лікування, однак цей ризик стосується переважно пацієнтів, які отримували противірусні препарати до ери потрійної терапії. З іншого боку, спостерігається поліпшення ліпідного профілю та в деяких випадках ліподистрофії після модифікації лікування. 6

2. Пацієнти, які замінили ПІ на
ефавіренц підтримує чудовий вірусологічний контроль, але корекція дисліпідемії, що спостерігається при звичайній потрійній терапії, не є постійною. 7

Одноразовий щоденний прийом

Спрощення процедур також передбачає спрощення кількості разів, що приймаються; було випробувано декілька комбінацій для вирішення проблеми багаторазового щоденного прийому, що у деяких пацієнтів є причиною поганого дотримання.

Певна кількість молекул вже приймається за один раз на день, інші оцінюються. Таблиця 3 узагальнює це.

Комбінація ddI, ефавіренцу та 3TC (або FTC) була протестована у понад 157 пацієнтів у трьох проспективних дослідженнях; 8-10
На сорок восьми тижнях відсоток пацієнтів з вірусологічним успіхом становить 75% у дослідженні Бергамо (межа виявлення вірусного навантаження 50) та 95% у дослідженні Монтани (межа виявлення вірусного навантаження вірусного навантаження: 400) . Перевагою потрійної терапії один раз на день буде можливість введення під наглядом (Стратегія прямого дотримання лікування, DOTS), як використовується при туберкульозі.

Періодичне лікування

Зацікавленість у переривчастому лікуванні головним чином пов’язана зі зменшенням токсичності та витратами, які може принести ця стратегія.

Зараз досвід досліджень переривання лікування охоплює майже 500 перерв у швейцарсько-іспанському дослідженні з переривчастою терапією (SSITT), найбільшому дослідженні щодо переривання лікування, яке триває. Схема дослідження така: чотири цикли п’ятнадцятиденних переривань та повторне лікування протягом восьми тижнів, а потім повне припинення лікування принаймні на дванадцять тижнів. Пацієнти описуються як "особи, що реагують", якщо їх віремія протягом 12 тижнів менше 5000; 17% пацієнтів відповідають, але 40% пацієнтів змогли залишатися без лікування через дванадцять тижнів, а віремія становила від 10 000 до 20 000. Кількість CD4 швидко зменшується (медіана від 775 до 600) протягом перших трьох місяців, але набагато повільніше після цього. 11

Гіпотеза, що лежала в основі перших випробувань припиненого лікування, полягала в самовакцинації: вважалося, що той факт, що імунна система знову контактує з вірусним антигеном, може стимулювати імунну відповідь і дозволити пацієнтові не лікуватися з низькими вірусними навантаженнями. . Ця гіпотеза не зберігається з огляду на перші результати (імунологічна реактивація спостерігається під час переривання, але не співвідноситься зі здатністю стати "відповідачем"). Однак цікаво відзначити, що багато пацієнтів можуть залишатися без ліків протягом декількох місяців без надмірного зниження лімфоцитів CD4, і що попереднє лікування, якщо його відновити, залишатиметься повністю ефективним.

Через зацікавленість цієї стратегії переривання для обмеження довгострокових побічних ефектів (ліподистрофії), а також через фінансову перевагу, яку може представляти переривання лікування, важливо, щоб ця стратегія вивчалася з більшими масштабами з цілями безпеки. та імунологічна ефективність (використання клітин CD4 як критерію відновлення лікування, а не лише вірусного навантаження).

Нові молекули

За даними швейцарської когорти, майже всі пацієнти, які отримували ВІЛ +, щонайменше раз на п’ять років змінювали лікування, скоріше з причин непереносимості або токсичності, ніж із вірусологічних збоїв як таких. Кількість речовин, які вживають ці пацієнти, з часом неухильно зростає. Тому поява нових молекул має вирішальне значення для цих пацієнтів, за якими стежать протягом тривалого періоду.

Тенофовір: тенофовір - це нуклеотид, який уже продається під назвою Viread ® у Сполучених Штатах. Ця молекула має особливість залишатися ефективною проти штамів, стійких до інших НІЗТ, і бути в змозі вводити один раз на день у дозі 300 мг. Профіль безпеки видається сприятливим, а побічні ефекти, які повідомляються, не сильно відрізняються від тих, що спостерігаються при плацебо (нудота, метеоризм, діарея). Випадки остеомаляції спостерігались, коли тваринам давали високі дози, і патогенез цього явища досліджується. 12

TMC125: новий NNRTI, чутливий до штамів, стійких до невірапіну або ефавіренцу, на етапі дослідження II фази. У монотерапії у семи пацієнтів, що не отримували лікування, спостерігалося зниження віремії на 2 log при ТМС. Побічні ефекти, про які повідомляється, - це сонливість, головний біль, свербіж та розлади травлення.

BMS-232632, азатанавір: препарат із класу антипротеаз (ІП), який приймають один раз на день. Дані про безпеку та ефективність у 547 наївних пацієнтів доступні через сорок вісім тижнів для двох різних дозувань (400 та 500 мг/добу), і порівняння проведено з комбінацією d4T, 3TC та нелфінавіру. 13 Відсоток пацієнтів, які досягли вірусного навантаження нижче 50, є однаковим у трьох групах дослідження; діарея є значно рідшою, ніж у групі нелфінавіру, у чотирьох пацієнтів спостерігалася гіпербілірубінемія 4 ступеня; цікаво зауважити, що вплив на ліпіди є специфічним для цього ІП із падінням рівня ЛПНЩ та підвищенням рівня ЛПВЩ. Загальний холестерин при азатанавірі не змінюється.

Типранавір: непептидний ПІ, за структурою подібний до сульфаніламідів; попередні дані in vitro не демонструють перехресної стійкості з іншими ІП. Проведено лише два клінічні дослідження: дослідження на наївних пацієнтах, що показало 1,4 log зменшення серцебиття із застосуванням дози 1200 мг типранавіру, посиленої ритонавіром; в іншому дослідженні було розглянуто пацієнтів (n = 19) з недостатністю принаймні двох ІП, що не отримували ННІЗТ: 80% цих пацієнтів мали невизначену віремію на сорок восьми тижнях ціною частих побічних ефектів (діарея, головний біль).

На закінчення: поява нового НІЗТ незабаром у Швейцарії (на початку 2002 р.?) Є цікавою для пацієнтів із багаторазовим лікуванням, тим більше, що цей препарат ефективний в одній добовій дозі і його переносимий профіль є вигідним. За тією ж логікою, з нетерпінням чекають появи ІМ, який слід приймати один раз на день, з його додатковою перевагою, що ліпідний профіль, який часто порушується при прийомі антипротеаз першого покоління, мало змінюється, навіть покращується з цим останнім покоління.

Гепатит С та ВІЛ

Лікування гепатиту С у хворих на ВІЛ привертало увагу багатьох дослідників. Дійсно, супутні інфекції ВІЛ/ВГС є частими (шляхи передачі крові), а прогресування пошкодження печінки цирозом частіше спостерігається у хворих на ВІЛ + (25% проти 6,5% у пацієнтів, не інфікованих ВІЛ). Крім того, спільне зараження ВГС посилить клінічні події, пов'язані з ВІЛ, і обмежить відповідь CD4 на антиретровірусні препарати. 14

В даний час комбінована терапія інтерфероном (ІФН) -рибавірином є “золотим стандартом” для лікування гепатиту С. ПЕГ-інтерферон, що використовується як монотерапія, подвоює швидкість відповіді у порівнянні зі звичайним інтерфероном. Однак усі ці дослідження проводились у пацієнтів, які моноінфіковані лише ВГС. Спільне зараження ВІЛ додає додаткової складності і без того ускладненому лікуванню, багатому багатьма протипоказаннями (наприклад, психопатологією, поширеною у наркозалежних, котрі заражені) та побічними ефектами. Попередні дослідження, однак, показують, що можна лікувати хворих на ВІЛ + з хорошим профілем безпеки, але ефективність вірусологічної відповіді на ВГС у довгостроковій перспективі ще потрібно продемонструвати. 15

Ліки, що використовуються для лікування гепатиту С, доступні у Швейцарії та відшкодовуватимуться за рахунок коштів медичних фондів. Вони дорогі, а протипоказання часті (анемія, психічні розлади, зловживання алкоголем тощо) (Таблиця 4).

Рекомендується лікувати хворих на ВІЛ/ВГС від вірусу ВГС за таких обставин:

AST/ALT> в 1,5 рази більше стандартних;

відсутність психічних розладів та зловживання алкоголем.

Гострі інфекції ВГС також є прекрасним показанням для лікування, оскільки рівень вилікування становить майже 100%. 12

Якщо гепатит С погіршує перебіг ВІЛ-інфекції, два нещодавно опублікованих дослідження показують, що коінфікування ВІЛ - та вірус GB-C може сприятливо вплинути на перебіг ВІЛ-інфекції. Хоча занадто рано використовувати ці дані в терапевтичних цілях, з іншого боку, цікаво зрозуміти фактори, що сприятливо змінюють перебіг ВІЛ-інфекції. 13

ВІЛ у південних країнах

Значна кількість хворих на ВІЛ-інфекцію в країнах Півдня є елементом, який необхідно враховувати при розробці різних сучасних дослідницьких проектів. Деякі фактори властиві країнам, що розвиваються, такі як важливість різних вірусних підтипів, поширеність туберкульозу, 14 важливість перинатальної передачі. На сьогодні пілотні дослідження, проведені в Таїланді та Західній Африці, не показали жодної різниці в ефективності потрійної терапії у пацієнтів різного походження та раси.

Тому дослідження з переривчастим лікуванням або спрощення методів лікування можуть мати значний вплив у цих країнах. Необхідність лікування великої кількості людей вимагає не лише доступу до ліків за доступними цінами, а й людських ресурсів, і тому медичне навчання з питань догляду за хворими на ВІЛ + є пріоритетом.

Починаючи з 13-ї Всесвітньої конференції зі СНІДу в Дурбані, що відбулася в липні 2000 р., І за поштовхом бразильського прикладу запровадження потрійної терапії в дуже великих масштабах у країнах із високим рівнем поширеності стало (нарешті!) Пріоритетом. Політика. Ціна потрійних методів лікування може впасти в деяких країнах, угоди про вільну торгівлю яких укладені, до 295 доларів на рік (d4T/3TC/невірапін, генеричні препарати індійської фармацевтичної компанії Rambaxy). У країнах, що розвиваються, ціна була і буде тривати довгий час першою перешкодою для потрійної терапії. Економічний доступ до противірусного лікування є необхідною умовою, але ще недостатньою для терапевтичного доступу. Необхідно перевірити довготривалу ефективність потрійної терапії без контролю за звичайними маркерами (особливо вірусного навантаження). Значні зусилля у підготовці медичних працівників повинні йти паралельно із створенням програм догляду, включаючи противірусні засоби у цих країнах.

Висновки

I Спрощення методів лікування ВІЛ впливають на якість життя пацієнтів та на можливості широкого лікування ВІЛ-позитивних пацієнтів у всіх країнах світу.

I Гепатит С є основною причиною супутньої захворюваності у ВІЛ-позитивних пацієнтів, а печінково-клітинна недостатність є основною причиною смерті в деяких країнах. Поява лікування ПЕГ-інтерфероном/рибавірином у пацієнтів, які отримують потрійну терапію, є важливим прогресом.

I Очікується, що антивірусні методи лікування будуть широко впроваджені в країнах із високим рівнем поширеності, і слід докласти значних зусиль як щодо фінансового аспекту (ціна потрійної терапії та біологічного моніторингу), так і щодо аспекту навчання та медичної інфраструктури.