Стійкість до антибіотиків Внутрішня - від науки до здоров’я

Підзаголовок

Масове і тривожне явище

Протягом 20 століття антибіотики значно зменшили смертність, пов’язану з інфекційними захворюваннями. На жаль, їх масове та багаторазове використання, будь то в місті чи в лікарнях, призвело до появи бактерій, стійких до цих препаратів. Більше того, сільськогосподарські тварини поглинають принаймні стільки ж антибіотиків, скільки люди! Результат: стійкість бактерій стала глобальним і тривожним явищем. Щоб уникнути найгіршого, міжнародне співтовариство, попереджене в 2015 році ВООЗ, мобілізує. Дорога довга.

Час читання

20 хв

Останнє оновлення

22.03.18

Файл створений у співпраці з Жаном-Люком Майнарді, блок 1138 Інсерм/Університет Сорбони/Університет Парижа Декарта/Університет Парижа Дідро, команда Бактеріальні структури, що беруть участь у модуляції резистентності до антибіотиків, Кордельє, Париж та Марі-Сесіль Дослідницький центр, Інсерм-відділення 1092/Університет Ліможа, Антиінфекційна група: молекулярна підтримка стійкості та терапевтичні інновації, Інститут геноміки, навколишнє середовище, імунітет, здоров'я та терапія, Лімож

Розуміння явища стійкості до антибіотиків

Спочатку антибіотики - це молекули, природним чином синтезовані мікроорганізмами для боротьби з конкуруючими бактеріями в їх середовищі. Сьогодні є кілька сімейств антибіотиків, природних, напівсинтетичних або синтетичних, які особливо атакують бактерію або групу бактерій. Деякі антибіотики впливатимуть на такі бактерії, як кишкова паличка в травних та сечовивідних шляхах, інші на пневмококи або гемофільну паличку в дихальних шляхах, треті на стафілококи або стрептококи, що присутні в шкірі або ЛОР-сфері.

Антибіотики специфічні для бактерій

Антибіотики ефективні лише на бактерії та не впливають на віруси та грибки. Вони блокують ріст бактерій, пригнічуючи синтез їх клітинної стінки, їх генетичного матеріалу (ДНК або РНК), важливих для них білків, або навіть блокуючи певні шляхи їх метаболізму. Для цього вони прив’язуються до конкретних цілей.

Стійкість до антибіотиків, глобальне явище

Чудова ефективність антибіотиків мотивувала їх масове та багаторазове використання в здоров’ї людей та тварин (див. рамку). Це створило тиск відбору на популяції бактерій, що призводить до появи стійких штамів. Насправді, коли використовується антибіотик, наділені лише бактерії оборонні системи проти цієї молекули. зловживання антибіотиками - лікування, яке є занадто коротким, занадто тривалим або в невідповідних дозах - також виділено.

Одноразовий при виїзді, ці опори стали масовими та тривожними. Деякі штами є стійкий до декількох препаратів, тобто стійкий до декількох антибіотиків. Інші навіть стали тоторезистентними, тобто стійкими до майже всіх доступних антибіотиків. Це явище, все ще рідкісне у Франції, але постійно зростаюче, ставить лікарів до Росії терапевтичний тупик: вони більше не мають жодного рішення для боротьби з інфекцією.

Людина, тварина, довкілля: один світ

За даними ВООЗ, більше половини антибіотиків, вироблених у всьому світі, призначені для тварин. У Сполучених Штатах, поряд із терапевтичним застосуванням, антибіотики також систематично застосовуються в низьких дозах як стимулятори росту, що заборонено в Європі з 2006 року. Однак надмірне використання антибіотиків призводить до появи резистентності. А багатостійкі бактерії з ферм можуть передаватися людині безпосередньо або через харчовий ланцюг.

Крім того, люди та тварини відкидають частину поглинених антибіотиків через їх екскременти. Звідси наявність стійких бактерій у водних шляхах за містом або фермами, або навіть у підземних водах.

Лікарня, міська медицина, ветеринарна практика, навколишнє середовище: все тепер пов’язане. Ось чому ВООЗ, за якими йдуть великі міжнародні організації, виступає за глобальне бачення боротьби з резистентністю до антибіотиків, підхід Єдиний світ, Єдине здоров'я.

Довго, більшість випадків резистентності були виявлені в лікарні. Однак явище набуває дедалі більшого поширення у місті, на межі очевидно нешкідливих антибіотиків. Таким чином, під час звичайного перорального лікування кишковий вид бактерій може виробити стійкість. Антибіотик знищує асоційовану бактеріальну флору і залишає поле вільним для розвитку стійких бактерій. Потім ці стійкі бактерії вивільняються вручну, більш-менш швидко, залежно від рівня гігієни населення.

Від природної стійкості до придбаної стійкості

Стійкість до антибіотиків може бути наслідком кілька механізмів:

вироблення ферменту, який модифікує або руйнує антибіотик
модифікація мішені антибіотика
гідроізоляція мембрани бактерій

Деякі бактерії є природними стійкими до протимікробних препаратів. Більше турбує, набутий опір стосуєтьсярозвиток стійкості до одного або декількох антибіотиків у раніше сприйнятливих бактерій. Ці опори можуть виникати через генетична мутація впливаючи на хромосому бактерії, або бути пов'язаним зпридбання чужорідного генетичного матеріалу (плазміди, транспозону), що несе один або кілька генів стійкості від іншої бактерії. Стійкість до хромосом зазвичай впливає лише на один антибіотик або сімейство антибіотиків. Плазмідна стійкість може впливати на кілька антибіотиків або навіть на кілька сімей антибіотиків. Вони представляють найпоширеніший механізм опору, тобто 80% набутого опору.

Стійкість до антибіотиків у цифрах

Певний опір особливо проблематичний у лікарні. Штами Золотистий стафілокок стійкі до метициліну (MRSA) відповідальні за різні інфекції, легені та кістки, а також сепсис, особливо у більш чутливих відділеннях (реанімація). Однак конкретні заходи, зокрема гігієна, дали змогу зменшити цей опір у Франції (33% у 2001 році, 15,7% у 2015 році).

Acinetobacter baumannii також побоюються в лікарні. Частка внутрішньолікарняних інфекцій, пов'язаних з цією бактерією, стійкою до іміпенему, зросла з 2 або 3% у 2008 році до 11,1% у 2011 році. Це явище тим більше викликає занепокоєння, що ця бактерія зберігається в навколишньому середовищі та зростає, бажано у пацієнтів із ослабленим імунітетом.

Два важливі явища домінують над актуальністю спротиву. Перш за все, постійне збільшення, сьогодні навіть більше в містах, ніж у лікарнях, ентеробактерій, що продукують бета-лактамазу розширеного спектру (EBLSE). Деякі види люблять Кишкова паличка або Klebsiella pneumoniae стали стійкими до цефалоспоринів третього покоління (C3G), які є стандартними антибіотиками для лікування цих видів бактерій. У 2014 році 11% штамів E. coli та 35% штамів K. pneumoniae, виділених від бактеріємії, стали стійкими до цих C3G. При інфекціях сечовивідних шляхів ці показники становлять 7% для кишкової палички та 16% для K. pneumoniae. Потім лікарі повинні застосовувати антибіотики «крайньої інстанції»: карбапенеми.

Однак, і це вже друге дуже тривожне явище, за останні роки з’явилися штами ентеробактерій, які продукують карбапенемази. Ці ферменти руйнують ці антибіотики і таким чином надають стійкість до бактерій. Це може призвести до терапевтичного тупику. Це явище залишається відносно рідкісним у Франції, чого не можна сказати про такі країни, як Греція, Кіпр, Північна Африка, США чи Індія.

Синьогнійна паличка, відповідальний за багато внутрішньолікарняних інфекцій, має більш ніж 25% стійкість до карбапенемів. Деякі тоторезистентні штами виявляються, зокрема, у пацієнтів із муковісцидозом або хворих на трансплантацію легенів.

Стійкість до антибіотиків: класифікація ВООЗ

У лютому 2017 року ВООЗ опублікувала список стійких бактерій, що становлять глобальну загрозу.

Таким чином, A. baumannii, P. aeruginosa та ентеробактерії, що продукують бета-лактамазу, розширеного спектру (EBLSE) критична надзвичайна ситуація оскільки вони стійкі до великої кількості антибіотиків.

Шість інших бактерій, включаючи золотистий стафілокок, хелікобактер пілорі (виразка шлунка), сальмонелу та Neisseria gonorrhoeae (гонорея), представляють висока терміновість.

Нарешті, для Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (вушні інфекції) та Shigella spp. (дизентерія), терміновість є помірний.

Окрім того, збудник туберкульозу, Mycobacterium tuberculosis, стійкий до різних лікарських засобів у деяких частинах світу, є предметом конкретної програми ВООЗ.

Бій організований

Зменшіть і краще націлюйте споживання антибіотиків

Для зберегти ефективність доступних антибіотиків якомога довше, необхідно зменшити їх споживання з метою обмеження селекційного тиску на бактерії. Плани раціоналізації рецептів та інформаційних кампаній, спрямованих на широку громадськість, знизили споживання на початку цього століття, але зараз воно знову зростає, особливо у містах. Франція залишається серед провідних світових користувачів.

У цьому контексті важливо, щоб лікарі могли:

Міжнародна обізнаність

У травні 2015 р. ВООЗ, ФАО (Продовольча та сільськогосподарська організація) та МЕБ (Міжнародний офіс епізоотій, тепер Всесвітня організація охорони здоров'я тварин)) прийняли Глобальний план дій з протидії протимікробній стійкості. Він розбитий на п’ять областей:

підвищити обізнаність серед медичних працівників та громадськості
посилити нагляд та дослідження
вжити санітарних, гігієнічних та профілактичних заходів
оптимізувати використання протимікробних препаратів у здоров’ї людей та тварин
підтримка стійких інвестицій у розробку нових методів лікування, діагностики або вакцин

Вже залучений до боротьби, Європейський Союз розпочав плани дій у 2001 та 2011 рр. Останній, датований червнем 2017 р., Враховує глобальний вимір проблеми та має на меті зробити континент провідним регіоном. Він включає, серед іншого, спільну дію, Спільні дії щодо протимікробної резистентності та асоційованих з ними інфекцій, координується Інсермом. Він об'єднує 44 інституційні партнери - міністерства охорони здоров'я, науково-дослідні інститути, інститути охорони здоров'я - і має на меті вжити конкретні дії, зокрема, черпаючи натхнення з того, що вже існує в певних країнах.

Зі свого боку, Франція розробила європейський план (оголошений у 2016 році) за допомогою міжвідомчої дорожньої карти від листопада 2016 року, що включає ті самі основні орієнтації. Щодо використання антибіотиків у ветеринарії, план Екоантібіо (2012-2017) тепер замінено Екоантібіо2 (2017-2021).

Проблеми дослідження

Нові антибіотики

Для боротьби з мультирезистентними бактеріями потрібні нові антибіотики. Оскільки ринок антибіотиків набагато менш вигідний, ніж ринок довготривалих препаратів, таких як антигіпертензивні препарати, фармацевтичні компанії вклали мало коштів у це дослідження. Однак, доступні деякі нові молекули такі як цефтолозан, новий цефалоспорин, асоційований з інгібітором бета-лактамази, або тазобактам, доступний у Франції з 2016 р. Спектр активності включає EBLSE та багаторезистентну паличку (Pseudomonas aeruginosa).

Найдосконаліший трек сьогодні - це пригнічують дію бета-лактамаз. Ці ферменти, що виробляються деякими бактеріями, роблять їх стійкими до антибіотиків сімейства бета-лактамів (наприклад, цефалоспоринів 3-го та 4-го поколінь). Авібактам, зокрема, є інгібітором бета-лактамази, що не належить до сімейства бета-лактамів, який зараз продається у поєднанні з цефтазидимом, цефалоспорином 3-го покоління. Ця комбінація навіть ефективна проти певних бактерій, стійких до карбапенемів. Кілька інгібіторів хімічного сімейства авіабактаму, у поєднанні з іншими бета-лактамами, перебувають у стадії розробки та/або перебувають на стадії оцінки.

Інші терапевтичні шляхи

фаготерапія залишається в розробці. Він складається з введення фагів, вірусів, які специфічно інфікують і вбивають певні бактерії. Ця специфічність дозволяє усунути патогенні бактерії, не впливаючи на інших, на відміну від антибіотиків широкого спектру дії. Промислова розробка фагових коктейлів, приготовлених заздалегідь або виготовлених на замовлення для боротьби з певною бактерією, проте представляється складною.

Крім того, пероральне введення антибіотиків має недолік знищення деяких коменсальних бактерій, що мешкають у травному тракті, утворюючи мікробіоти. Різні композиції захист мікробіоти кишечника - введення антибіотика разом з всмоктуючим вугіллям або бета-лактамазою, що діє в товстій кишці - вивчаються. Подібним чином, трансплантація фекалій (для відновлення здорової мікробіоти), яка вже застосовується в клініці проти повторних інфекцій Clostridium difficile, зараз оцінюється для боротьби з ентеробактеріями, що продукують ESBL або карбапенемази.

Інші команди намагаються розвиватися антивірулентна терапія: мета більше не вбивати бактерії, відповідальні за інфекцію, а блокувати системи, що роблять її патогенною для людини. В даний час антитоксини (часто моноклональні антитіла), спрямовані проти певних бактеріальних токсинів, знаходяться в експериментальній фазі.