Судинні хвороби, пов’язані з діабетом для науки
У діабетиків судинні ускладнення численні. Фармакологи шукають ліки, які сприяли б утворенню нових судин.
Два типи діабету
Що таке діабет? Це порушення засвоєння, вживання та зберігання цукру, що забезпечується їжею. Під час травлення їжа, яка потрапляє всередину, частково перетворюється на цукор, необхідний для метаболізму клітин організму. Пройшовши через кишкову стінку, цукор потрапляє в кров, де рівень цукру в крові підвищується. Цей сигнал виявляється клітинами підшлункової залози, бета-клітинами острівців Лангерганса, які потім виділяють гормон: інсулін. Наявність інсуліну в крові сприймається самими клітинами печінки, м’язів та жирової тканини, які починають споживати глюкозу або зберігати її для подальшого використання: ці різні механізми впливають на повернення до нормальної концентрації цукру в крові.
Діабет характеризується надлишком глюкози в крові, тобто вищою або нижчою гіперглікемією залежно від пацієнта. Цей цукор є важливим джерелом енергії, але, перевищуючи 1,26 грама глюкози на літр крові (виміряний натщесерце), пацієнт страждає діабетом. Інсулін регулює концентрацію цукру в крові близько одного грама на літр. Коли інсуліну недостатньо або неефективно, виникає діабет. Існує два типи діабетичної хвороби: діабет 1 типу або інсулінозалежний діабет та інсулінонезалежний діабет 2 типу. Першими ознаками діабету є ненаситна спрага, часте сечовипускання та посилений голод.
Цукровий діабет типу 1 ще називають худим або неповнолітнім, оскільки він вражає молодих людей. Цей діабет становить близько десяти відсотків випадків діабету, однак із збільшенням числа діабетиків частка випадків діабету 1 типу, про які повідомляється серед населення, є відносно стабільною. Цей діабет лікується з самого початку інсуліном, оскільки ці пацієнти не виробляють або майже не виробляють гормон: бета-клітини острівців Лангерганса, які виробляють інсулін, руйнуються імунною системою пацієнта (це аутоімунне захворювання).
Руйнівні наслідки
Для обох типів діабету концентрація глюкози в крові постійно занадто висока, і цей надлишок цукру має руйнівний вплив на судинну систему: артеріальна стінка втрачає гнучкість, і ендотелій, внутрішній клітинний шар судин. Кров перестає виробляти вазомоторні фактори (які змушують судини стискатися або розширюватися). Ця зміна супроводжується проліферацією гладком'язових клітин у судинній стінці, відкладенням ліпідів у цій стінці (ліпіди та холестерин накопичуються, утворюючи атеромні бляшки, які збільшуються в розмірах та ризику перешкоджання судині.), Та модифікацією компонентів позаклітинний матрикс (кальцій осідає на ущільненому позаклітинному матриксі, жорсткість судинних стінок). Більше того, діабетики, особливо коли рівень цукру в крові погано контролюється, часто мають високі концентрації ліпопротеїдів низької щільності або ldl і низькі концентрації ліпопротеїдів високої щільності або hdl у плазмі крові. Однак "хороший холестерин" передається hdl, і низька концентрація є фактором, що сприяє відкладенню бляшок атероми, тобто атеросклерозу.
Склероз судин ліпідами та затвердіння їх стінок - це природні біологічні механізми, що супроводжують нормальне старіння тканин; у діабетиків це старіння прискорюється. Наприклад, пошкодження макроциркуляції (великих артерій) з’являється раніше, ніж у хворих на діабет, а ураження більш дифузні, пошкодження є більш серйозними. Жінки, які страждають на діабет, можуть мати проблеми з судинами до менопаузи, тоді як це рідко спостерігається у жінок, які не страждають на діабет і пережили менопаузу.
Артеріальні кальцифікати також частіше зустрічаються у діабетиків. Це можуть бути відкладення кальцію в атеросклеротичних бляшках або в середовищах, шар артеріальної стінки, багатий гладком'язовими волокнами та фіброзним матриксом. Атеросклеротичні ураження мають периферичний характер і охоплюють артерії меншого калібру, ніж у недиабетичного атеросклеротичного суб’єкта. Ураження артерій здебільшого вражають артерії ніг і стоп. Насправді в 1999 році команди Алена Ріварда з Медичної школи при Університеті Тафтса в Бостоні та Джеффрі Ізнера з Університету Дьюка в Даремі виявили дефіцит фактора росту. м’язи діабетичних мишей. За відсутності фактора росту пошкоджена судинна тканина не замінюється новими капілярами та судинами.
Коли судини занадто пошкоджені, навколишні тканини позбавляються кисню (ішемія) та некрозу. Порушення інфузії нижніх кінцівок спочатку призводять до незначних розладів (застуда ніг, труднощі з загоєнням), потім періодична кульгавість, виразки і навіть гангрена. Такий некроз вимагає ампутації ураженої кінцівки, часто пальця ноги, потім решти кінцівки (близько 8500 ампутацій на рік у Франції відбувається через діабет). Навпаки, в сітківці діабетиків виявлено надлишок фактора росту, що призводить до проліферації дрібних судин та капілярів. Ця мікроангіопатія щороку у Франції засліплює від 500 до 1000 хворих на цукровий діабет. Діабетична ретинопатія виникає внаслідок проліферації судин на сітківці, на периферії центральної гіпоксичної зони: клітини жовтої плями (центральна область ока, що дозволяє чітко бачити) руйнуються, а світлові стимуляції не ефективніше передаються рецепторам (колбочки і палички), розташовані в задній частині сітківки. Крім того, кришталик помутніє і затвердіє через явище, яке називається глікозилювання (або глікування), до якого ми повернемося.
Діабетична мікроангіопатія також характеризується потовщенням базальної мембрани капілярів та позасудинним відкладенням глікопротеїнів. Парадоксально, але при ін’єкціях інсуліну ряд діабетиків опиняються в умовах гіперінсулінемії. Однак інсулін є фактором росту тканин, який може посилити дію ендогенних проліферативних факторів. Інсулін може призводити до розмноження клітин, погіршуючи склероз вен і артерій, і гормон, ймовірно, сприятиме розвитку ускладнень діабету, впливаючи на ріст і проліферацію клітин гладких м’язів, що прискорюють і погіршують атероматозний процес.
Мікроангіопатія відіграє важливу роль при ураженні нирок та очей у хворих на цукровий діабет, причому нирки та очі є органами, особливо багатими капілярами (у нирках кровоносні капіляри більше не забезпечують фільтрацію крові, що вимагає регулярного діалізу). Ця мікроангіопатія також бере участь у діабетичній нейропатії: периферичні нерви зрошуються дрібними артеріальними судинами діаметром кілька десятків мікрометрів. Напад цих живильних артеріол призводить до недостатньої перфузії крові нервових волокон та навколишніх тканин: хворий на цукровий діабет вже не відчуває нижніх кінцівок і може серйозно поранитись, не усвідомлюючи цього. Нарешті, артерії пошкоджені, що призводить до ризику інфаркту та інсульту.
Коли ми виявляємо цукровий діабет у пацієнта, ми не знаємо, коли почалася хвороба, і не оцінюємо шкоду, яку гіперглікемія могла завдати. Ми знаємо, що мікросудинні захворювання тим помітніші, чим старша гіперглікемія. Навіть якщо це не дає можливості регресувати вже отримані гістологічні або функціональні відхилення, контроль рівня глікемії затримує прогресування деградації судинної системи та збільшує тривалість життя пацієнта. Чим раніше лікується хвора на діабет людина, тим більше зберігаються її капіляри та судини. Тоді ми розуміємо цінність скринінгу на діабет. За підрахунками, у Франції близько 500 000 людей страждають на цукровий діабет, не знаючи про це, і страждатимуть від судинних ускладнень, які можна запобігти. Однак пам’ятайте, що діабет не є єдиним фактором ризику серцево-судинної системи, але крім ожиріння, високого кров’яного тиску та тютюну важливі фактори ризику, які необхідно лікувати самостійно.
Судинні аномалії
Окрім цих окислюючих вільних радикалів, інші молекули, кінцеві продукти глікозилювання (англійською мовою, Advanced Glycation Endproducts або вік) відіграють важливу роль у судинних патологіях, пов'язаних з діабетом. Ці продукти глікозилювання є результатом окисно-відновних реакцій білків, ліпідів та нуклеїнових кислот глюкозою. Цукри мають відновні властивості і утворюють майже незворотні ковалентні зв’язки між аміногрупами більшості біологічних молекул. Це явище супроводжує нормальне старіння, але воно значно прискорюється у пацієнтів з діабетом через високі концентрації глюкози в тканинах.
Віки мають різні структури, оскільки біологічні молекули, що зазнають окисно-відновних реакцій, різноманітні. Таким чином, гемоглобін зазнає глікозилювання, що робить його біологічним індексом контролю діабету: гемоглобін зв'язується з молекулою глюкози через її N-кінцевий валін, що представляє одну з стадій формування віку. Концентрація глікозильованого (або глікованого) гемоглобіну відображає ступінь гіперглікемії: тим важливіше, чим вищий рівень цукру в крові протягом трьох місяців, що передують вимірюванню (еритроцити оновлюються кожні три місяці, ми не можемо отримати ідея гіперглікемії протягом більш тривалого періоду).
Жовто-коричневе забарвлення та зміна механічних властивостей тканин є характерними ознаками наявності старіння в тканинах. Конституція цих мостів між великими біологічними молекулами змінює їх фізико-хімічні властивості, зокрема в "м'яких" тканинах (усі тканини, крім кісток). Це було спеціально вивчено для позаклітинного матриксу артеріальної стінки, який втрачає свою гнучкість, коли існує багато ковалентних містків, що з'єднують молекули колагену. Ці ковалентні зв’язки перешкоджають ковзанню молекул колагену відносно один одного, що зазвичай дозволяє артеріальній стінці розгинатися; артеріальна стінка, багата на вік, надзвичайно жорстка і сприяє встановленню високого кров'яного тиску.
Можна перешкоджати утворенню віку або навіть останнім часом розірвати вже існуючі мости між глікозильованими макромолекулами. Аміногуанідин, сполука гідразину, специфічно реагує з біологічними молекулами, що беруть участь у реакціях глікозилювання, та запобігає старінню за наявності високих концентрацій глюкози. Аміногуанідин зв'язується з проміжними сполуками в реакціях глікозилювання та перешкоджає їхній реакції з молекулами колагену в стінці судини. Тривале лікування хворих на цукровий діабет аміногуанідином жодним чином не впливає на рівень цукру в крові та перебіг діабету, але перешкоджає накопиченню віку в тканинах.
У 1993 році ми показали, що артерії хворих на цукровий діабет надзвичайно жорсткі. Ця жорсткість пояснюється наявністю глікозильованих білків у позаклітинному матриксі артеріальної стінки і, зокрема, стабільними ковалентними містками між колагеновими волокнами артеріальних середовищ. Аномальна жорсткість аорти та великих артерій відповідає за підвищений опір артеріальної системи та за "навантаження", яке серце повинно подолати, щоб викинути певний потік крові через артеріальну систему. У довгостроковій перспективі (кілька тижнів у гризунів) це збільшене навантаження лівого шлуночка спричиняє гіпертрофію серця, яка є фактором ризику серцево-судинної смертності. Хронічне введення аміногуанідину цим діабетичним тваринам жодним чином не змінює перебіг діабету (глікемія залишається високим), але перешкоджає глікозилюванню артеріальної стінки і, отже, модифікації її механічних властивостей. Тварини з діабетом, у яких утворення аміногуанідином запобігання утворенню мостів між макромолекулами, мають нормальну аортальну стійкість і не виявляють серцевої гіпертрофії.
У 62 суб'єктів у віці старше 50 років і гіпертоніків віковий вимикач тестували протягом двох місяців. Лікування значно зменшило скутість аорти та систолічний артеріальний тиск. Це інноваційна та перспективна стратегія для лікування деяких серцево-судинних змін, пов’язаних з діабетом або старінням.
Відновити ангіогенез
Одне з основних ускладнень діабету, типу 1 або типу 2, пов’язане, як ми вже вказували, з порушеннями кровообігу, серця, нирок, сітківки та нижніх кінцівок. Ці аномалії частково зумовлені нездатністю судин регенерувати і народжувати нові судини в слабоперфузійних тканинах, що знаходяться в місцевих умовах гіпоксії (зниження парціального тиску кисню) або навіть ішемії. (Майже повна відсутність перфузії крові).
У звичайних умовах зниження парціального тиску кисню в тканині активізує ланцюг реакцій, що призводить до народження та розростання нових судин, які через кілька днів забезпечують гіпоксичні тканини кров’ю та киснем, яких їм не вистачає. Ангіогенез починається з проліферації та міграції ендотеліальних клітин із вже існуючих судин. Ендотеліальні клітини повинні залишити існуючий капіляр і пробратися в навколишню тканину, щоб створити збірку ендотеліальних клітин, яка перетвориться на зрілу судину. Для цього ендотеліальні клітини повинні спочатку виділяти протеолітичні ферменти, які самі здатні розщеплювати базальну мембрану, багату колагеном, судини, з якої вони походять, та позаклітинний матрикс навколишніх гіпоксичних тканин (див. Рисунок 3).
Нещодавно ми показали, що у діабетичних мишей тканини позаклітинного матриксу стійкі до цих протеолітичних ферментів, які є металопротеазами. У тварин, що не хворі на цукровий діабет, ішемія нижньої кінцівки провокується хірургічним перев’язуванням стегнової артерії; ця глибока ішемія коригується неоангіогенезом, який відновлює достатню перфузію лапи, незважаючи на перев'язку артерії, яка її нормально зрошує (див. малюнок 6). Практично нормальна неоваскуляризація спостерігається через три тижні після перев’язки стегнової артерії. Навпаки, у діабетичної миші постишемическая неоваскуляризація залишається незавершеною, і існує функціональна недостатність васкуляризації перев’язаної лапи, тобто, що утворюються нові судини, але вони цього не роблять. якості нормальних нових судин, їх здатність до розширення та скорочення є, зокрема, недостатніми.
Цей недостатній ангіогенез не пов'язаний з недостатньою експресією або активністю металопротеаз у діабетичних мишей, оскільки ці ферменти синтезуються в нормальних кількостях, але вони не ефективні: вони не здатні "перетравити" позаклітинний матрикс діабетичних мишей. В ішемічній лапі цих мишей ми знаходимо велику кількість глікозильованого колагену, який не розкладається металопротеазами.
На сьогоднішній день краща терапія хворих на цукровий діабет дозволяє уникнути серйозних ускладнень, зокрема діабетичної коми. З іншого боку, ми ще не повністю контролюємо судинні наслідки старого або погано збалансованого діабету. Збільшення кількості хворих на цукровий діабет змушує нас шукати рішення, що попереджають судинні ускладнення діабету. Частина судинних розладів у хворого на цукровий діабет пов’язана з утворенням у всіх тканинах продуктів глікозилювання, які змінюють фізичні властивості стінок серця та артерій. Наші перші результати дають надію на те, що в порівняно найближчому майбутньому ми зможемо розчинити молекулярні мости, що змінюють пластику судинних стінок, і утилізувати речовини, що сприяють утворенню нових судин в районах, частково позбавлених кисню.