Тедуглутид
Новий аналог GLP-2 покращує кишкову адаптацію у пацієнтів із синдромом короткої кишки
Аналог телуглутиду GLP-2 (Revestive®) продається у Німеччині з вересня 2014 року для лікування синдрому короткої кишки (СРС) у дорослих. Новий активний інгредієнт покращує структуру та функцію слизової оболонки кишечника та забезпечує краще засвоєння рідин та поживних речовин у шлунково-кишковому тракті. Це дозволяє зменшити парентеральний запас поживних речовин. Тедуглутид отримав статус наркотику-сироти в Європі та США.
Медикаментозна терапія 2015; 33: 149–53.
Пацієнти, які потребують великих обсягів парентерального харчування, можуть отримати вигоду від такого зменшення. Пацієнти, які залежать лише від невеликих кількостей, можуть у деяких випадках навіть повністю припинити парентеральне харчування при застосуванні тедуглутиду [1, 6].
Область індикації
Синдром короткої кишки (Інформаційне вікно 1) характеризується втратою функції частин тонкої кишки. У дорослих такий розлад зазвичай виникає в результаті хірургічного видалення відділів тонкої кишки, включаючи хворобу Крона, інфаркт брижі, карциноми, травми живота або переплетення кишечника (Рис. 1).
Інформаційне вікно 1: Визначення синдрому короткої кишки
За рахунок зменшення площі всмоктування кишечника тимчасово або назавжди обмежується здатність підтримувати білковий та енергетичний статус, рівень рідини та електролітів та статус мікроелементів при нормальному харчуванні [12]
Рис. 1. Тедуглутид може поліпшити адаптацію кишечника при синдромі короткої кишки після хірургічного видалення частин тонкої кишки (рис. 2) або у випадку втрати функції
Рис. 2. Деякі типи резекції кишечника [шаблон NPS Pharma]
Оскільки дванадцятипала кишка, тонка і клубова кишки мають різні завдання в перетравленні та розсмоктуванні поживних речовин, видалення частин тонкої кишки призводить до симптомів різного ступеня вираженості залежно від їх довжини та розташування. Результатом порушення всмоктування часто є масивна діарея з подальшим зневодненням та гіпотрофією.
Клінічно можна виділити три фази синдрому короткої кишки. Фаза гіперсекреції настає відразу після операції або функціональної втрати кишечника і характеризується вираженою втратою рідини та електролітів в результаті масивної діареї. Після цього настає фаза адаптації, яка може тривати до двох років. і нарешті фаза технічного обслуговування та стабілізації.
Як правило, решта відділів тонкої кишки протягом першого року структурно та функціонально пристосовуються до нових обставин та відновлюють свою абсорбційну здатність, щоб відмови могли бути принаймні частково компенсовані. У процесі цієї кишкової адаптації спостерігається гіперплазія клітин крипт, збільшення висоти ворсин і глибини крипти, збільшення активності транспортного білка на поверхні епітелію і проліферація ентероцитів.
Для того, щоб максимально використати резорбційну здатність, що залишилася, та ініціювати кишкову адаптацію, кишечнику необхідний постійний контакт з їжею. Тому ентеральне харчування починається відразу після операції, в якій оптимізується пероральне харчування (Інформаційне поле 2).
Інформаційне поле 2: Постановка синдрому короткої кишки
На самообмежуючій стадії синдрому короткої кишки повна функціональність кишечника знову існує після завершення фази адаптації. У той час як синдром короткої кишки з тимчасовою недостатністю кишечника "кишкова недостатність" вимагає більш тривалої фази адаптації для повної стабілізації, хронічна недостатність кишечника описує стан, який вимагає постійного парентерального або змішаного ентерального/парентерального харчування [9]
Однак така харчова терапія не завжди добре переноситься пацієнтами з важкою мальабсорбцією і не завжди може допомогти відновити весь резорбтивний потенціал кишкового тракту [10, 11].
Найпізніше, коли у них розвивається синдром короткої кишки, пацієнти повинні отримувати дієтичну терапію з урахуванням їх клінічної картини. Залежно від ступеня розладу, багатьом страждаючим потрібне постійне парентеральне харчування, щоб забезпечити достатню кількість рідини та поживних речовин. Ризики парентерального харчування включають серйозні ускладнення, такі як небезпечні для життя інфекції, тромбоз та пошкодження печінки та нирок.
Тедуглутид використовується для сприяння адаптації кишечника і, таким чином, зменшення залежності від парентерального харчування. Як аналог GLP-2, він імітує вплив глюкагоноподібних пептидів-1 та -2 (GLP-1 та GLP-2) на функцію кишечника. Інші природні ендогенні фактори, які підтримують це, включають людський гормон росту, епідермальний фактор росту, ентероглюкагон, холецистокінін, гастрин, інсулін та нейротензин.
Людський GLP-2 - це пептид, що складається з 33 амінокислот. Після прийому всередину він виділяється кишковими L-клітинами з кишкової оболонки і з товстого кишечника і сприяє кишковому всмоктуванню поживних речовин. Крім усього іншого, це призводить до збільшення кишкового та портального кровотоку, пригнічує секрецію шлункової кислоти та знижує моторику шлунково-кишкового тракту. Після того, як він спрацював, він швидко розщеплюється ферментом дипептидилпептидаза IV (DPP-IV). Період напіввиведення становить близько семи хвилин [1, 14, 15].
фармакологія
Фармакодинаміка
Тедуглутид є рекомбінантним аналогом власного глюкагоноподібного пептиду 2 (GLP-2) і, як і цей, складається з 33 амінокислот. Тедуглутид працює так само, як природна речовина, але має більш тривалий період напіввиведення - дві години. Це розширення зумовлене заміною амінокислоти аланіну гліцином у другому положенні на N-кінцевому кінці. В результаті деградація тедуглутиду під дією ферменту дипептидилпептидази IV (DPP-IV) затримується і період напіввиведення продовжується.
Як і GLP-2, тедуглутид збільшує кишковий та портальний кровотік, пригнічує секрецію шлункової кислоти та зменшує моторику шлунково-кишкового тракту. Тедуглутид також впливає на слизову кишечника. У доклінічних дослідженнях тедуглутид зміг підтримувати цілісність кишкової слизової оболонки in vivo, сприяючи її відновленню та зростанню. Це також призвело до збільшення ворсинок кишечника та поглиблення крипт на слизовій оболонці кишечника. Це покращує всмоктування поживних речовин і рідин з кишечника [15] (Рис.3).
Після хірургічного втручання на кишечнику спочатку слід очікувати фази адаптації кишечника, коли функція кишечника пристосовується до зменшених розмірів кишечника. Терапію тедуглутидом слід починати лише тоді, коли можна припустити, що функція кишечника стабільна. Перед початком терапії також слід спрямувати на оптимізацію та стабілізацію внутрішньовенної рідини та надходження їжі.
В ході досліджень тедуглутид застосовувався дотепер у пацієнтів із синдромом короткої кишки на пізній фазі адаптації або вже на стадії стабілізації та підтримання. На даний момент настала індивідуально стабільна потреба в ентеральних та/або парентеральних добавках, і радикального поліпшення вже не можна очікувати за консервативних дієтичних заходів ("відлучення від парентерального харчування").
Ефект від лікування тедуглутидом слід оцінювати через півроку. Слід враховувати індивідуальні цілі лікування та переваги пацієнта. Якщо загального поліпшення симптомів не спостерігається, лікування слід припинити. Навіть якщо пацієнти більше не потребують парентерального харчування, їм слід продовжувати лікування [16].
Рис. 3. Приклад збільшення висоти ворсин у пацієнта з KDS, який отримував 0,10 мг/кг/день тедуглютиду протягом 21 дня в рамках техніко-економічного обґрунтування [шаблон NPS Pharma]. У пацієнтів із синдромом короткого кишечника та кінцевою єюностомією тедуглутид значно збільшував висоту ворсинок (+ 38%, p = 0,030) [7]
Фармакокінетика
Деякі важливі фармакокінетичні параметри тедуглутиду Таблиця 1 узагальнено.
Таблиця 1. Фармакокінетичні параметри тедуглутиду
Час (tmax) для досягнення максимальної концентрації в плазмі після с.к. ін'єкція
Об'єм розподілу після підшкірної ін'єкції
Кліренс плазми після в/в. адміністрація
Близько 127 мл/год та кг відповідає швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ)
Клінічні дослідження
Дані про ефективність тедуглутиду
Тедуглутид вивчався в кількох клінічних дослідженнях у пацієнтів із синдромом короткої кишки. Дози 0,05 мг/кг/добу та 0,10 мг/кг/добу застосовували протягом періоду до двох років [1–5, 8, 13].
У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні STEPS [5] перевірено ефективність, безпеку та переносимість тедуглютиду у 86 пацієнтів із синдромом короткої кишки, які раніше отримували парентеральне харчування принаймні три дні на тиждень як критерій включення протягом щонайменше дванадцяти місяців повинен був.
Дизайн та мета дослідження
Предмети навчались у 29 центрах Північної Америки та Європи. Дослідження включало початковий період оптимізації та стабілізації парентерального харчування.
Потім випробовуваних рандомізували у співвідношенні 1: 1. Половина з них отримували або 0,05 мг на кілограм ваги тіла підшкірно, а інша половина плацебо протягом 24 тижнів. До кінця в дослідженні брали участь 78 пацієнтів.
Первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які досягли щотижневого зменшення обсягу на 20% і більше при парентеральному харчуванні до 20 тижня і підтримували цю вихідну відповідь до 24 тижня. На додаток до зменшення парентерального харчування, вторинні кінцеві точки дослідження включали прямі ефекти покращеного споживання рідини кишечником.
Результати дослідження
У групі тедуглутидів 63% (27/43) пацієнтів змогли зменшити свою потребу в парентеральному харчуванні на 20-му та 24-му тижнях щонайменше на 20% порівняно з початковою ситуацією. У групі плацебо ця частка була статистично достовірно нижчою у 13 із 43 пацієнтів (30%) (р = 0,002). 54% пацієнтів можна годувати батьків принаймні на один день на тиждень менше, порівняно з 23% у групі плацебо (p ≤ 0,005).
Пацієнти в групі тедуглутидів змогли зменшити свої потреби у парентеральному харчуванні в середньому на 4,4 л/тиждень протягом 24 тижнів, тоді як початкова кількість до лікування становила 12,9 л. Пацієнти в групі плацебо досягли зниження лише на 2,3 л/тиждень порівняно з початковим початком лікування до 13,2 л/тиждень (p ≤ 0,001).
Більше 97% учасників дослідження STEPS, які відповідали відповідним критеріям, також вирішили взяти участь у STEPS-2 [2]. У цьому відкритому розширеному дослідженні всі учасники отримували терапію тедуглутидом максимум протягом наступних 24 місяців. Кількість пацієнтів, які впоралися повністю без інфузійного харчування або які змогли отримати безінфузійні дні на тиждень, ще більше зросла на другий рік. Середнє зменшення об’єму інфузії становило 7,6 л/тиждень. Після завершення STEPS-2 13 пацієнтам (із 88 спочатку зареєстрованих) не потребували подальшої парентеральної підтримки. 93% пацієнтів, які отримували тедуглутид, мали клінічну відповідь.
Тим часом доступні дані 14 пацієнтів STEPS-3 [3] - однорічного продовженого дослідження STEPS-2, в якому тедуглутид продовжував бути ефективним.
Дані про толерантність
У клінічних випробуваннях 52% пацієнтів (n = 109), які отримували дози 0,05 мг/кг/день та 0,10 мг/кг/день протягом 24 тижнів, проходили терапію тедуглутидом несприятливі явища; це було у випадку плацебо-терапії у 36% пацієнтів [1, 16].
Найпоширеніші побічні ефекти мали шлунково-кишковий характер. Сюди входили біль у животі та гази (49%), респіраторні інфекції (28%), нудота (27%), реакції у місці ін’єкції (21%), головний біль (17%), блювота (14%) та периферичні набряки (10%) . Більшість реакцій були легкими або помірними.
Якщо виникають симптоми, які можуть бути віднесені до клінічної картини жовчного міхура або жовчовивідних шляхів, якщо уражена підшлункова залоза або рецидивують (під) ілеус, рекомендується тимчасово перервати терапію та зробити строгі показання для відновлення лікування тедуглутидом.
Тедуглутид може стимулювати ріст клітин у стінці кишечника і тим самим теоретично підвищувати ризик новоутворень у тонкій кишці та/або товстій кишці. Згідно з клінічними даними на сьогоднішній день, такий ризик не може бути ні підтвердженим, ні виключеним. У клінічних дослідженнях спостерігався ріст доброякісних поліпів кишечника. Однак їхня частота не була вищою у групі, яка отримувала верум, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Індексну колоноскопію з повним ендоскопічним видаленням будь-яких поліпів товстої кишки слід проводити на початку лікування тедуглютидом. Перші два роки лікування рекомендується проводити щорічну контрольну колоноскопію. Подальші обстеження колоноскопії слід повторювати принаймні раз на п’ять років, якщо не вважається необхідним більш детальний контроль. У разі злоякісної пухлини лікування тедуглютидом слід припинити.
Лікування тедуглутидом протипоказано пацієнтам із основним злоякісним захворюванням або підозрою на злоякісне захворювання. Це також стосується пацієнтів із попередніми злоякісними захворюваннями шлунково-кишкового тракту, включаючи гепатобіліарну систему протягом попереднього періоду п’яти років.
Оскільки терапія тедуглутидом збільшує всмоктування рідини з кишечника, пацієнти з серцево-судинними захворюваннями, такими як серцева недостатність та гіпертонія, повинні контролюватися на предмет затримки рідини, особливо на початку терапії. Вам слід порадити звернутися до лікаря, якщо у вас є якісь ознаки серцевої недостатності, такі як раптовий набір ваги, набряк щиколотки та/або задишка. Загалом, уникнення затримки рідини можна уникнути шляхом відповідної та своєчасної оцінки потреб у парентеральному харчуванні. Оскільки відлучення збільшує ризик зневоднення, це слід робити з обережністю.
У довготривалих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували тедуглутид 0,05 мг/кг маси тіла щодня протягом 30 місяців, не спостерігалось. У STEPS-3 у трьох пацієнтів виробилися специфічні антитіла проти тедуглутиду, але, схоже, це не впливало на ефективність або безпеку терапії.
Дані про взаємодію
На сьогодні жодних досліджень щодо виявлення лікарських взаємодій не опубліковано. Дослідження in vitro показало, що тедуглутид не пригнічує ферменти цитохрому Р450.
На основі фармакодинамічних ефектів тедуглутиду існує ймовірність підвищеної абсорбції супутнього препарату. Тому за пацієнтами, які одночасно приймають пероральні препарати, що вимагають титрування дози або мають вузький терапевтичний діапазон, слід ретельно контролювати можливе збільшення всмоктування.