Терапія нормальними імуноглобулінами людини

Вперше опубліковано: 4 квітня 2018 р

Редакційна група: MEDICHUB MEDIA

ДВА: 10.26416/FARM.180.1.2018.1568

Анотація

Резюме

Терапія нормальними імуноглобулінами людини передбачає введення IgG, отриманого з плазми крові, донорам людини. Імуноглобулін - це концентрований розчин антитіл, який містить переважно IgG (понад 95%), але також дуже малу кількість IgA, IgM та інших білків. Імуноглобуліни є засобами для пасивної імунізації, і їх дія обмежена в часі. Перше терапевтичне застосування імуноглобулінів було описано Брутоном у 1952 р., Застосовуючи його у хлопчика з агамаглобулінемією та рецидивуючими пневмококовими інфекціями (1). Спочатку імуноглобулін вводили внутрішньом’язово (1950-ті рр.), Потім завдяки розробці систем очищення та стабілізації можна було застосовувати внутрішньовенний шлях (1970-ті рр.), Що дозволяє вводити більші обсяги. За останні 20 років терапія імуноглобулінами переросла у підшкірне введення; це дозволяє вводити пацієнтові вдома та асоціюється з рідкісними системними побічними ефектами (2) .

Звичайні імуноглобуліни людини використовуються для лікування первинних та вторинних імунодефіцитів, для профілактики інфекційних захворювань та для лікування багатьох запальних та аутоімунних захворювань. Терапевтичну ефективність отримали із застосуванням імуноглобулінів як замісної терапії при первинних імунодефіцитах (агамаглобулінемія, вроджена гіпогаглоглобулінемія, змінний загальний імунодефіцит - IDCV) та при вторинних імунодефіцитах (хронічний лімфолейкоз), мієломі .

Первинні імунодефіцити включають понад 200 генетичних захворювань, що характеризуються різним ступенем порушення імунної відповіді та рецидивуючими або незвично важкими інфекціями (4) .

Терапевтичні показання, щодо яких нормальні імуноглобуліни людини дозволені Європейським агентством з лікарських засобів (EMA), наведені в таблиці 1 (3). .

Таблиця 1. Технічні показання, дозволені ЕМА для імуноглобулінів (3,5-8)

Присутні імуноглобуліни терапевтичні показання залежно від шляху введення, типу фармакотерапії та тривалості лікування. Імуноглобуліни використовуються як замінник, імуномодулююче або профілактичне лікування (табл. 1). Тривалість лікування імуноглобуліном становить вкоротити (менше 3 місяців; при 3 дозах до 2 г/кг, що вводяться через певні проміжки часу) або довгота (через 3 місяці). Терапевтичні показання призначені для дітей, підлітків та дорослих.

фармакокінетика імуноглобулінів залежить від продукту та способу введення. Після введення підшкірна, максимальні концентрації імуноглобуліну людини в плазмі крові досягаються в кровообігу реципієнта через два дні (9) або 4-6 днів (10). Клінічні дослідження показали, що дози, що використовуються для підтримання мінімальних рівнів нормального імуноглобуліну людини, залежать від використовуваного фармацевтичного препарату:

100 мг/кг щотижневої маси тіла для Gammanorm® (10);
0,06 -0,24 г/кг маси тіла щотижня середні дози для Hizentra® (9) .

У разі введення внутрішньом’язово, Нормальний імуноглобулін людини є біодоступним у кровообігу реципієнта через 2-3 дні (10),

Після введення внутрішньовенно, Нормальний імуноглобулін людини негайно та повністю біодоступний у циркуляції людини, якій вводили ліки. Він відносно швидко розподіляється між плазмою та позасудинною рідиною. Через 3-5 днів досягається баланс між внутрішньосудинним та позасудинним відділами (7) .

Звичайні людські імуноглобуліни мають період напіввиведення з плазми, який варіюється залежно від фармацевтичного продукту (див. Таблицю 2) і може відрізнятися від пацієнта до пацієнта, особливо при первинному імунодефіциті (7). Період напіввиведення коливається від 21 до 39 днів (Таблиця 2).

Таблиця 2. Період напіввиведення для Ig i.v. зареєстровано в Румунії

Комплекси IgG та IgG руйнуються в клітинах ретикулоендотеліальною системою.

Нормальний імуноглобулін людини в основному містить імуноглобулін G (IgG), присутній у нормальній популяції, у відсотках понад 95%. Зазвичай його готують із запасів плазми щонайменше з 1000 пожертв. Має розподіл підкласів імуноглобуліну G у пропорції, подібній до розподілу у плазмі природного організму людини (Таблиця 3) (7) .

Таблиця 3. Кількість, вміст та розподіл нормальних імуноглобулінів людини у фармацевтичних продуктах, зареєстрованих у Румунії (7,9,10-15,17)

Імуноглобуліни мають складний механізм дії. При імунодефіциті замісна терапія антитілами відновлює основний гуморальний імунітет. IgG мають широкий спектр антитіл проти інфекційних мікроорганізмів. IgG продемонстрували опсонізуючу та нейтралізуючу активність мікробів та токсинів. Відповідні дози препаратів із нормальним імуноглобуліном людини можуть відновити нормальні значення патологічно низьких концентрацій імуноглобуліну G (7) .

Механізми імуномодулюючої дії менш висвітлені залежно від конкретної аутоімунної патології та індивідуального генетичного фону. Патології, при яких ефект виникає після короткочасного лікування, показують, що високий рівень IgG у сироватці крові нейтралізує патогенні аутоантитіла (16) .

Механізми дії імуноглобулінів при запальних та аутоімунних патологіях різняться залежно від біологічної мішені. На рівні Т-лімфоцитів він спричиняє інгібування IL-2, IL-10, TNF-β та IFN-γ, діючи як антитіла на клітини CD4. На рівні В-лімфоцитів імуноглобуліни нейтралізують вироблені антитіла та пригнічують секрецію антитіл, зв'язуючись з В-лімфоцитами, пригнічують продукцію IL-6 та TNF-α та індукують апоптоз В-лімфоцитів, нейтралізують антитіла та пригнічують продукцію Ab за рахунок зв'язування B-лімфоцитів ( 18) .

Інші запропоновані механізми включають зв'язування або блокування сайту зв'язування антигену (антиідіотип) та збільшення виходу IgG. Крім того, вони виробляють зменшення циркулюючого патогенного IgG, а також нейтралізацію місць зв’язку циркулюючого комплементу та перешкоджання активації каскаду комплементу (7) .

Фармацевтичні засоби для імуноглобулінів можуть містити допоміжні речовини з фармакологічним ефектом або містити значну кількість натрію. Важливо знати цю інформацію та вибирати фармацевтичний продукт відповідно до потреб пацієнта (таблиця 4).

Таблиця 4. Фармацевтичні препарати з нормальним імуноглобуліном людини, зареєстровані в Румунії (7,9,10-15,17)

Побічні реакції на терапію імуноглобулінами

Терапія імуноглобулінами, як правило, вважається безпечною; частота повідомлених побічних реакцій коливається в літературі від 1% до 81% пацієнтів або інфузій. Більшість реакцій легкі та оборотні. Побічні реакції можна класифікувати за механізмом або за часом виникнення, пов’язаним із введенням імуноглобуліну (негайне або відстрочене) (3) .

Негайні побічні ефекти пов’язані з внутрішньовенною інфузією, вони зазвичай легкі або середні та можуть лікуватися симптоматично парацетамолом, нестероїдними протизапальними препаратами, антигістамінними препаратами або кортикостероїдами. Побічним реакціям сприяє занадто висока швидкість інфузії або введення високих доз IgG.

Функцію печінки та функцію нирок слід оцінити перед першим введенням сироваткового IgG та провести гемолейкограму. Перед введенням імуноглобуліну пацієнти повинні бути достатньо зволоженими. Рекомендується вибирати фармацевтичний продукт із в/в. що не містить вуглеводів або використовуйте спосіб введення с.с. у пацієнтів із наявними захворюваннями нирок або у людей похилого віку (16) .

Побічні реакції повідомляються негайно (Через 6 годин після введення імуноглобуліну) (3,19):

легка та середня частота: головний біль (найчастіше), нудота, нездужання, міалгія, артралгія, лихоманка, озноб, дискомфорт у грудях, лихоманка, озноб, назофарингіт, ротоглоткові пухирці, дискомфорт у грудях;
легкий та середній ступінь нечасто: шкірні реакції, втома, задишка, біль у спині, блювота, діарея, зміни артеріального тиску та тахікардія;
серйозні (дуже рідко): алергічні реакції анафілактичного типу після в/в. у пацієнтів з високим титром антитіл до IgA.

Після введення s.c. можуть виникати в місці ін’єкції: набряк, запалення, почервоніння, ущільнення, місцеве нагрівання, свербіж, синці та тимчасові висипання. Вони помірні або легкі і зникають через 24-48 годин.

Затримка побічних ефектів вони виникають більше ніж через 6 годин або кілька днів після початку інфузії імуноглобуліну і сприяють застосуванню високих доз. Ці побічні ефекти можуть бути важкими (частота низька) і включати: мігрень, синдром асептичного менінгіту, гостру ниркову недостатність, тромбоемболічні події (інфаркт міокарда, інсульт, тромбоз глибоких вен та легенева емболія), гематологічні ускладнення (гемолітична анемія). лейкопенія, нейтропенія), легеневі ускладнення та псевдогіпонатріємія (3) .

Рідко нормальний імуноглобулін людини може спричинити зниження артеріального тиску з анафілактичною реакцією, навіть у пацієнтів, які раніше терпіли лікування нормальним імуноглобуліном людини (9) .

Ризик зараження інфекційними агентами

При передачі ліків, приготованих із плазми крові або крові людини, не можна повністю виключати можливість передачі збудників інфекції. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших патогенів. Стандартні заходи щодо профілактики інфекцій, отриманих внаслідок використання ліків, приготованих із крові або плазми людини, включають відбір донорів, тестування кожної донорської проби та резерву плазми для виявлення конкретних маркерів інфекції та запровадження ефективних кроків для інактивації видалення вірусів. Вжиті заходи вважаються ефективними щодо інкапсульованих вірусів, таких як ВІЛ, HBV та HCV, а також для неінкапсульованих вірусів HAV та парвовірусу B19 (9). .

Клінічний досвід підтверджує відсутність передачі гепатиту А або парвовірусу В19 імуноглобулінами (9). З 1996 року не повідомлялося про випадки гепатиту С через використання методики ПЛР (полімеразної ланцюгової реакції), також відомої як ланцюгова реакція полімеризації, що використовується для інактивації вірусів (3). .

Введення імуноглобуліну може зменшити ефективність живих аттенуйованих вірусних вакцин, таких як кір, краснуха, епідемічний паротит та вакцини проти вітрянки, протягом принаймні 6 тижнів та не більше 3 місяців (9) .

Лікування розпочинає та контролює лікар-фахівець, який має досвід лікування імунодефіцитів.

При замісній терапії може знадобитися індивідуалізація введеної дози залежно від фармакокінетичної відповіді, клінічного перебігу та мінімальних концентрацій IgG у плазмі до наступної дози. Таким чином, СЛР дають орієнтовні дані.

При введенні підшкірного режиму схема дозування повинна призводити до досягнення мінімальних концентрацій IgG (виміряних до наступної дози) щонайменше від 5 до 6 г/л і прагнути знаходитись у межах концентрації IgG у плазмі як функція вік (9) .

Може знадобитися навантажувальна доза не менше 0,2-0,5 г/кг маси тіла. Може знадобитися розділити його на кілька днів. Після рівноважних концентрацій IgG підтримуючі дози вводять з повторними інтервалами для досягнення сукупної щомісячної дози приблизно 0,4-0,8 г/кг маси тіла (2-4 мл/кг маси тіла). тіло). Кожну одну дозу можна вводити в різні анатомічні ділянки (9) .

Звичайний людський імуноглобулін, призначений для підшкірного введення, вводять суворо таким чином, якщо випадково ввести його в кровоносну судину, пацієнти можуть бути в шоці (9). Фармакографічні схеми введення с.к. і я. наведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Фармакографія нормальних імуноглобулінів людини, що вводяться s.c. і я.

Доза та схема введення імуноглобулінів внутрішньовенно встановлюються відповідно до терапевтичних показань. Терапевтичні схеми представлені як рекомендації, оскільки може знадобитися індивідуальна корекція дози відповідно до фармакокінетичної та клінічної відповіді.

Нормальний імуноглобулін людини слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії з початковою швидкістю введення 0,3 мл/кг г. С. На годину протягом приблизно 30 хвилин. Якщо добре переноситься, швидкість введення можна поступово збільшувати до максимум 4,8 мл/кг р. на годину (15). Фармакографія імуноглобулінів, що вводяться внутрішньовенно показано в таблиці 6.

Таблиця 6. Фармакографія нормальних імуноглобулінів людини, що вводяться внутрішньовенно (15)

Усі пацієнти, які отримували Ig i.v. вимагає: адекватної гідратації перед початком інфузійного введення Ig; моніторинг діурезу; моніторинг значень креатиніну; уникнення одночасного застосування петльових діуретиків (7) .

Особливі заходи щодо зберігання

Імуноглобуліни є біологічними препаратами, тому після першого відкриття їх слід негайно використовувати. Вони повинні зберігатися відповідно до положень SPC. Не заморожуйте та не зберігайте ні в холодильнику (2–8 ° C), ні при температурі до 25 ° C (таблиця 4).

Терапія імуноглобулінами призначена для багатьох патологій. Це дорога і складна терапія, яка може збільшити тривалість життя багатьох пацієнтів.

Зміст, склад та характеристики кожного фармацевтичного продукту імуноглобуліну можуть спричинити різні несприятливі наслідки для пацієнтів. Історія хвороби пацієнта та фактори ризику (попередній стан, вік та супутні захворювання) повинні співвідноситися з характеристиками кожного фармацевтичного продукту імуноглобуліну. Перед введенням імуноглобулінів лікар повинен ретельно оцінити стан пацієнта, особливо щодо факторів ризику (порушення функції нирок, цукровий діабет, гіпертонія, гіперхолестеринемія, ліки та дефіцит IgA). Слід враховувати спеціальні запобіжні заходи щодо серцево-судинних та тромботичних розладів або подій в анамнезі.

Для внутрішньовенних препаратів слід дотримуватися дози та швидкості інфузії, рекомендованих методом СЛР. Однак у разі необхідності фармакографія (менші дози, фрагментація введення) повинна бути індивідуалізованою для зменшення або уникнення побічних реакцій. Деяким пацієнтам може знадобитися менший, фрагментований за часом режим дозування, щоб уникнути побічних ефектів.