Терапія порушень ліпідного обміну - діабет-новини

Для лікування порушень ліпідного обміну доступні ефективні препарати. Препарат, який діє, також має побічні ефекти. Якщо ви серед пацієнтів із підвищеним ризиком серцево-судинної смерті, ці побічні ефекти не повинні перешкоджати вам лікуванню. Побічні ефекти зазвичай рідкісні, і майже завжди можна знайти альтернативне лікування, якщо лікарський засіб не можна терпіти.

Спорт та здорове харчування проти розладів ліпідного обміну

Усі пацієнти з порушеннями ліпідного обміну повинні брати участь у спортивних змаганнях на витривалість. Навіть незначні спортивні заходи, що тривають лише 30 хвилин тричі на тиждень, значно знижують ризик серцевих нападів та інсультів. У пацієнтів із зайвою вагою часто спостерігається змішаний розлад жирового обміну, який нормалізується при втраті ваги. Правильний спосіб нормалізації ваги описаний у розділі харчування. Здорове харчування особливо важливо при порушенні змішаного жирового обміну. Якщо рівень ЛПНЩ підвищений, слід дотримуватися дієти з низьким вмістом жиру. Найпоширенішою причиною гіпертригліцеридемії є алкоголь і нездорова дієта з високим вмістом жиру.

Медикаментозна терапія порушень ліпідного обміну

Статини: зниження рівня холестерину ЛПНЩ

Статини зупиняють печінку виробляти холестерин. За допомогою статинів рівень холестерину ЛПНЩ може бути знижений на 30-40%. Зменшення залежить від дози. На жаль, подвоєння дози статину не знижує рівень холестерину вдвічі, а лише знижує на 6% (правило шести). Статини знижують ризик серцевих нападів, інсультів та захворювань периферичних артерій. Зниження рівня ЛПНЩ на 40 мг/дл знижує ризик розвитку коронарних подій на 23% та інсульту на 17%.

Можливі побічні ефекти статинів

Статини не позбавлені побічних ефектів. Значення печінки можуть зростати, особливо при збільшенні дози. Особливо побоюється розладу м’язів. Пацієнти відчувають біль у м’язах, у запущеній стадії м’язи руйнуються, а продукти розпаду закупорюють нирки, що може призвести до небезпечної для життя ниркової недостатності. Тому слід контролювати терапію статинами. Необхідно регулярно перевіряти показники печінки. Щоб визначити, чи є розпад м’язів, визначається лабораторний тест - КК. Однак ці побічні ефекти не повинні заважати приймати статини. Побічні ефекти рідкісні та непропорційні ризику серцевого нападу або інсульту, якщо сузір’я є відповідним.

Статини та діабет 2 типу

Для лікування доступні різні статини: аторвастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин та флувастатин.

Правастатин та симвастатин слід приймати ввечері. На жаль, це призводить до того, що люди часто забувають приймати їх. Правастатин і симвастатин не дешевші за аторвастатин і розувастатин, а аторвастатин і розувастатин набагато ефективніші. Тому ми рекомендуємо розпочати лікування аторвастатином або розувастатином. Якщо міалгія виникає під час лікування аторвастатином, слід провести випробування розувастатину.

Є пацієнти, які реагують на всі статини болем у м’язах. Якщо ці пацієнти належать до групи з високим серцево-судинним ризиком, показано лікування інгібітором PSCK9 або інгібітором синтезу PSCK9.

Фібрати: зниження рівня тригліцеридів

Фібрати посилюють розщеплення жирних кислот у печінці. Фібрати переважно знижують тригліцериди та підвищують рівень ЛПВЩ. Фібрати можна використовувати, якщо статини не переносять або в поєднанні зі статинами, якщо цільові значення неможливо досягти за допомогою монотерапії статинами. Поєднання фібратів і статинів може призвести до посилення побічних ефектів. Побоюються розладу м’язів (рабдоміолізу). Фібрати та статини слід приймати в різний час доби (наприклад, фібрат вранці та статини ввечері), а не одночасно. Рабдоміоліз часто оголошується болем у м’язах. Інформовані пацієнти реагують на це, і рабдоміоліз для них буває дуже рідко. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, у яких цільові значення не досягаються монотерапією статинами, комбінація статину з фенофібратом виявилася дуже вигідною у великих дослідженнях. Страшні пізні ускладнення, такі як ретинопатія, можуть бути значно зменшені у великих дослідженнях (дослідження ACCORD, дослідження FIELD). Швидкість ампутації також була зменшена на 50% за допомогою цієї комбінованої терапії.

Нікотинова кислота: вплив на ЛПНЩ, ЛПВЩ та тригліцериди

Нікотинова кислота знижує рівень холестерину ЛПНЩ, Lp (а) та тригліцеридів та підвищує рівень холестерину ЛПВЩ. Вони підходять для терапії первинних гіпертригліцеридемій. Нікотинова кислота може викликати симптоми почервоніння. Симптоми припливу виявляються синьо-червоним забарвленням обличчя та шиї та верхньої частини тіла, які виникають раптово і сприймаються пацієнтом як дуже неприємні. Часто його приймають за алергічну реакцію. Виділення тканинних гормонів (агландинів простати) в шкірі відповідає за симптоми промивання. Вони призводять до розширення судин на шкірі як причини припливів. Судоми нешкідливі, але лякають.

Езетрол: зниження рівня холестерину

Езетрол діє, зменшуючи всмоктування холестерину з кишечника. Це знижує рівень холестерину в крові. Статини блокують власне виробництво холестерину в печінці. Якщо власне вироблення холестерину в організмі зменшується, організм реагує підвищеним всмоктуванням холестерину з кишечника. Це означає, що подвоюючи дозу статину, холестерин не можна зменшити вдвічі, але зниження рівня холестерину в крові менше. Тому езетрол є корисною комбінацією зі статинами. Якщо статини не переносять, його також можна використовувати в монотерапії. Велике дослідження показало, що серцево-судинний ризик, пов'язаний з лікуванням Езетролом та статинами, перевершує монотерапію лише статинами.

Аніоніт

Жовчні кислоти синтезуються в печінці і виділяються в просвіт кишечника. Більшість жовчних кислот реабсорбуються (ентеро-печінкова циркуляція). Аніоніти переривають ентерогепатичний цикл і призводять до виведення жовчних кислот. Печінка виробляє більше жовчних кислот з холестерину. Підвищений розпад холестерину призводить до компенсаційного збільшення активності рецепторів ЛПНЩ. Більша кількість LDL-C виводиться з кровообігу, що призводить до зниження рівня LDL-C у плазмі.

Колестирамін 4,0 г/день (пакетик 1 доза)

Аніонообмінна смола колестирамін є одним із найдавніших засобів зниження рівня ЛПНЩ. Колесевелам - нове сполучна речовина жовчних кислот, яка також може застосовуватися при гіперхолестеринемії як монотерапія або в комбінації зі статином або езетимібом. За допомогою аніонітів досягається зниження рівня ЛПНЩ на 18-25%. Вони не впливають на ЛПВЩ, але у деяких пацієнтів вони можуть підвищувати рівень тригліцеридів. Задовго до терапії статинами в дослідженнях було продемонстровано захисний серцево-судинний ефект зниження рівня ЛПНЩ через аніоніти.

Найпоширенішими побічними ефектами є непереносимість шлунково-кишкового тракту, такі як метеоризм, шлунковий ацидоз, запор та нудота. Аніоніти обмінюються шлунково-кишковим шляхом з багатьма іншими препаратами, тому їх слід приймати за 4 години до або за 1 годину після прийому інших препаратів.

Омега-3 жирні кислоти

Омега-3 жирні кислоти знижують тригліцериди і тому в основному використовуються при первинній гіпертригліцеридемії. При змішаних гіперліпідеміях омега-3 жирні кислоти можуть поєднуватися зі статинами або фібратами для зниження рівня тригліцеридів. У пацієнтів, які раніше мали серцево-судинні події, лікування омега-3 жирними кислотами призвело до зменшення серцево-судинних подій. Профілактичний прийом омега-3 жирних кислот для запобігання серцево-судинних подій пацієнтами, які ще не мали важких серцево-судинних захворювань, не зменшив смертність, інфаркт та інсульт у дослідженні Orion.

Інгібітори PCSK9: Значне зниження рівня холестерину ЛПНЩ

Механізм регулювання інгібіторів PCSK9, описаний нижче, був використаний для виробництва нових препаратів для зниження рівня ЛПНЩ. Це антитіла (алірокумаб, еволокумаб), які спрямовані проти PSCK9. Ці антитіла нейтралізують PSCK9. Як результат, на поверхні клітини печінкової клітини доступно більше рецепторів ЛПНЩ, і більше ЛПНЩ видаляється і розщеплюється.

За допомогою цих препаратів рівень ЛПНЩ може бути знижений на 50-60%. Тому вони є найпотужнішими препаратами для зниження ЛПНЩ. Це означає, що вперше доступні препарати, які можуть знизити значення ЛПНЩ до нормальних значень навіть у пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією. Недоліком є те, що таке лікування пов’язане з великими витратами на терапію.

Механізм регулювання інгібіторів PCSK9

Холестерин ЛПНЩ виводиться з крові печінкою. Для цього LDL підключається до рецептора на поверхні печінки (LDL-R). Потім ЛПНЩ через рецептор поглинається клітиною. Маленькі везикули (везикули) від ЛПНЩ і рецептор ЛПНЩ зливаються з ендосомами. Внутрішнє середовище ендосом стає кислим, тобто рН падає, а ЛПНЩ відокремлюється від рецептора. ЛПНЩ розщеплюється лізосомно. Рецептор ЛПНЩ мігрує назад до клітинної поверхні, щоб сприйняти новий ЛПНЩ. Якщо на поверхні клітини багато рецепторів ЛПНЩ, багато ЛПНЩ розщеплюється, а рівень ЛПНЩ у крові падає. Якщо на поверхні клітини мало рецепторів ЛПНЩ, значення ЛПНЩ зростають. (1)

Скільки рецепторів LDL знаходиться на клітинній поверхні, все ще визначається пропротеїном, який регулює PCSK9. PCSK9 утворюється самою клітиною печінки і вивільняється в плазму. PCSK9 підключається до рецептора LDL. Комплекс рецепторів PCSK9/LDL повертається до лізосом, і комплекс розщеплюється. Це означає, що менше рецепторів ЛПНЩ транспортується на поверхню клітини печінки. Результатом є менша кількість рецепторів для виведення ЛПНЩ з крові.

У дослідженні Фур'є з еволокумабом ризик серцево-судинної системи значно знизився. Дослідження Фур'є було рандомізованим, плацебо-контрольованим, подвійним сліпим дослідженням. У дослідження було включено 27 564 пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями. Усі пацієнти знаходились на терапії статинами, а середній рівень ЛПНЩ повинен був бути вище 70 мг%. Пацієнтам давали або плацебо, або еволокумаб (140 мг кожні два тижні або 420 мг один раз на місяць). Первинна кінцева точка складається із серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії або коронарної реваскуляризації. Вторинна кінцева точка включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда або інсульт. Середній період спостереження становив 2,2 року.

Лікування еволокумабом знижувало рівень ЛПНЩ із середнього значення 92 мг% до 30 мг%. Еволокумаб суттєво знижував відносний ризик для первинної кінцевої точки (1344 пацієнти (9,8%) проти 1563 пацієнтів (11,3%)). Вторинна кінцева точка також була значно знижена (816 (5,9% проти 1013 (7,4%)). Це призводить до NNT (кількість, необхідна для лікування) 67 як для первинної, так і для вторинної кінцевої точки. 67 означає, що для профілактики серцево-судинних подій необхідно лікувати 67 пацієнтів. У цьому дослідженні серцево-судинний ризик розвитку еволокумабу у серцево-судинних пацієнтів ще більше знизився до 90 мг%, незважаючи на лікування статинами та відносно хороший контроль ЛПНЩ Низькі показники ЛПНЩ 30 мг% не мали ефекту за роки спостереження порівняно з плацебо. Інгібітори PSCK 9 не впливають на рівень ЛПВЩ і тригліцериди. Найпоширенішими побічними ефектами є свербіж у місці ін’єкції та грипоподібні симптоми.

Це означає, що вперше доступні препарати, які можуть знизити значення ЛПНЩ до нормальних значень навіть у пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією. Через високі витрати на рецепти GBA суворо обмежує використання інгібіторів PSCK9.

Для яких пацієнтів можуть бути призначені та відшкодовані інгібітори PSCK9?

Пацієнти з сімейною гомозиготною гіперхолестеринемією, у яких вичерпані лікарські та дієтичні можливості зниження ліпідів.

Пацієнти з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або несімейною гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією з:

недостатньо знижене значення LDL-C
максимальна дієтична та медикаментозна гіполіпідемічна терапія, як правило, документується протягом 12 місяців
підтверджене судинне захворювання, а також інші фактори ризику серцево-судинних подій

Пацієнти з встановленою сімейною гетерозиготною гіперхолестеринемією з урахуванням загального ризику сімейного дистрессу

Інгібування синтезу PSCK9 за допомогою Incliseran

Якщо PSCK9 відсутній, кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні печінки збільшується, і більше ЛПНЩ виводиться з крові. Це нейтралізується антитілами проти PSCK9. Інклізіран має інший підхід до терапії. Це зменшує утворення PSCK9, тобто H. він пригнічує синтез білка PSCK9.

PSCK9 - це білок. Білки складаються з амінокислот, які зв’язані пептидними зв’язками. Фактичне утворення відбувається в рибосомах і називається трансляцією. РНК - це ланцюг нуклеотидів. Генетична інформація передається через послідовність нуклеотидів у РНК. Транскрипція - це передача генетичної інформації від ДНК до мРНК. Під час транскрипції послідовність нуклеотидів у мРНК визначає послідовність амінокислот. Ви можете втрутитися в цей процес, ввівши siRNA (малу заважаючу РНК), яка вимикає синтез для PSCK9. SiRNA зв’язана з N-ацетиленегалактозаміном і тому може потрапляти в печінку. У цитоплазмі клітини печінки siРНК зв'язується з так званим РНК-індукованим мовчазним комплексом (RISC). Цей комплекс вибірково розщеплює мРНК, необхідну для транскрипції PSCK9.

Інклізіран вводять у вигляді підшкірної (під шкірою) ін’єкції двічі на рік. У попередній програмі дослідження (дослідження Оріона) рівень холестерину ЛПНЩ міг знизитися більш ніж на 50%. Lp (a) було зменшено на 14-26%.

CHMP (Комітет з медичних виробів Європейського регуляторного органу) рекомендував на своєму засіданні в жовтні 2020 року надати Leqvio (Inclisiran) дозвіл на продаж для лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії.

Фактичне дослідження кінцевих точок Orion 4, яке має на меті довести, що інклізиран також знижує серцево-судинний ризик, все ще очікується. Інклізіран дуже добре переноситься, і в місці ін’єкції виникало лише місцеве подразнення шкіри. Подальші побічні ефекти поки не відомі.

Окрім вищезазначених препаратів, існують і інші препарати, які благотворно впливають на ліпідний обмін. Вони менш ефективні, і більшість із цих препаратів не мають дослідження, щоб довести, що вони насправді знижують ризик серцево-судинних подій.

(1) Браун М.С. та ін. Proc Natl Acad Sci U S.A. 1979; 76: 3330-3337. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S.A. 2009; 106: 9546-9547. Гольдштейн JL та ін. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2009; 29: 431-438.