Терапія синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ)

Мелані Хенес, Сибіль Лесманн-Бехле, Свен Беккер та Барбара Лоренц, Тюбінген

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) - одне з найпоширеніших захворювань у жінок в період менопаузи [1] та основна причина безпліддя у цієї популяції, із поширеністю від 6 до 10%. Однак проблемою є не тільки стерильність, але й до трьох разів вищий рівень абортів, ніж здорові жінки [2]. Оскільки ожиріння відіграє вирішальну роль у патогенезі СПКЯ, слід очікувати подальшого збільшення рівня захворюваності через збільшення кількості жінок із надмірною вагою. Однією з важливих причин є поєднання дієти з високим вмістом жиру та відсутність фізичних вправ, що є загальним явищем у нашому індустріальному суспільстві.

СПКЯ є фактором ризику серцево-судинних захворювань, цукрового діабету 2 типу та психічних захворювань (наприклад, депресії) [3, 4]. Ось чому такі заходи, як зниження ваги, зміна дієти та фізична активність, відіграють особливо важливу роль у лікуванні СПКЯ.

Клінічні та діагностичні критерії

Ще в 1721 році італійський лікар Антоніо Валліснері згадав пацієнта із зайвою вагою з первинною стерильністю та полікістозом яєчників. У 1935 р. Лікарі Ірвінг Штейн та Майкл Левенталь описали поєднане виникнення симптомів надмірної ваги (ожиріння), волосатості у чоловіків (гірсутизм), збільшення яєчників з безліччю дрібних фолікулів (полікістоз яєчників) та подовження менструального циклу до більш ніж 35 днів (олігоменорея). Після них хвороба довгий час називалася синдромом Штейна-Левенталя.

На консенсус-конференції на початку 1990-х років Національний інститут охорони здоров’я встановив такі діагностичні критерії СПКЯ (обидва пункти повинні бути виконані):

Оліго- або аменорея та
Гіперандрогенемія (лабораторне збільшення андрогенів) або гіперандрогенія (поява явищ вірилізації, таких як гірсутизм, вугрі та алопеція без лабораторно виявленої гіперандрогенемії) (У літературі часто згадується лабораторна та клінічна гіперандрогенія.)

Так звані критерії Роттердама, які були узгоджені на засіданні Європейського товариства з репродукції та ембріології людини (ESHRE) та Американського товариства репродуктивної медицини (ASRM) у 2003 р., Також враховують сонографічне виявлення полікістозу яєчників [5] (табл. 1). Обидва визначення СПКЯ передбачають виключення інших ендокринних захворювань гіпофіза, яєчників та надниркових залоз (наприклад, АГС пізнього початку [адреногенітальний синдром], синдром Кушинга).

Таблиця 1. Діагностичні критерії СПКЯ (після міжнародної консенсусної конференції в Роттердамі, 2003 р.)

Оліго- та/або ановуляція

Гіперандрогенемія та/або клінічні ознаки підвищення андрогену

Повинні бути виконані принаймні 2 з 3 критеріїв, а інші причини (наприклад, синдром Кушинга, АГС пізнього початку [адреногенітальний синдром], андрогенпродукуючі пухлини) повинні бути виключені.

Патогенез

Етіологія клінічної картини незрозуміла, передбачається сімейне походження. Андрогени та інсулін відіграють ключову роль. Метаболічний синдром, поєднання тулубного ожиріння, дисліпопротеїнемії, есенціальної гіпертензії та порушення толерантності до глюкози, відіграє головну роль у цьому контексті, оскільки він зустрічається удвічі частіше у жінок із СПКЯ [6]. Близько 25% пацієнтів із СПКЯ мають надлишкову вагу, близько 40% страждають ожирінням [7]. Як метаболічна причина, інсулінорезистентності та пов'язаній з нею гіперінсулінемії приділяється все більше уваги. Приблизно 50-100% жінок із зайвою вагою із СПКЯ та близько 22% жінок із нормальною вагою мають резистентність до інсуліну [8].

Інсулін сильно впливає на власне вироблення андрогену в організмі. З одного боку, він безпосередньо стимулює теки клітини яєчника для синтезу андрогену [9], з іншого боку пригнічує утворення в печінці глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГСГГ) (рис. 1). В результаті частка вільного, біологічно активного андрогену зростає [10], при цьому рівень андрогену корелює із ступенем гіперінсулінемії. Можливими клінічними ознаками посиленого вироблення андрогену є такі симптоми вірилізації, як гірсутизм, вугрі та облисіння.

Рис. 1. Зв'язок між гіперінсулінемією та гіперандрогенемією [мод. після 14] ЛГ: лютеїнізуючий гормон; SHBG: глобулін, що зв’язує статеві гормони

Крім того, у пацієнтів із СПКЯ часто спостерігається вища амплітуда і пульсуюча частота вивільнення гонадотропіну-рилізинг-гормону і, отже, більш високий рівень ЛГ (лютеїнізуючого гормону) у сироватці крові [11]. Це, в свою чергу, стимулює клітини тека синтезувати андрогени (рис. 1). В результаті підвищеного рівня андрогену та ЛГ та відносно низького рівня ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) (коефіцієнт ЛГ/ФСГ> 2) утворюються множинні дрібні фолікули. Численні, переважно маргінальні (перлиноподібні) розташовані фолікули характеризують типову сонографічну картину СПКЯ (рис. 2). Фолікули зазвичай стають атретичними, розвиток в домінантний фолікул порушується і овуляція не відбувається. Наслідками є такі розлади циклу, як оліго- та аменорея та первинна або вторинна стерильність.

Рис. 2. Сонографічне зображення полікістозу яєчників. Яєчник збільшений і має численні фолікули, розташовані по краю (як нитка перлів).

Показано ще один важливий аспект, що у пацієнтів із СПКЯ рівень абортів до трьох разів вищий, ніж у здорових жінок [12]. Причиною є сукупність різних факторів, таких як підвищення рівня ЛГ, часто надмірна вага, гіперандрогенемія та резистентність до інсуліну. Дивно, але не було відмінностей у ризику переривання вагітності у пацієнтів із СПКЯ з настанням вагітності після допоміжної репродукції (АРТ) порівняно з пацієнтами без СПКЯ після АРТ [13].

Терапія СПКЯ

Терапія СПКЯ базується на симптомах і повинна визначатися індивідуально. Існують різні лікарські та немедикаментозні терапевтичні підходи для лікування репродуктивних та метаболічних розладів, а також шкірних симптомів.

Найважливішим і першим кроком має стати зниження ваги зі зміною дієти. Втрата ваги лише на 5% маси тіла може призвести до нормалізації циклу з овуляцією, зниження рівня андрогену та спонтанного зачаття у пацієнтів із СПКЯ [14].

Також дуже важливо зайнятися фізичною активністю, щоб оптимізувати вагу, а також покращити інші фактори ризику, пов'язані з СПКЯ. Вправи покращують чутливість організму до інсуліну та значно знижують рівень інсуліну. Важливою є тривала стабілізація ваги.

Подальші терапевтичні заходи залежать від того, хочете ви мати дітей чи ні.

Терапія для пацієнтів, які не бажають мати дітей

Є дві речі, які слід враховувати пацієнтам із СПКЯ, які не хочуть мати дітей:

Постійна неконтрольована стимуляція ендометрію естрогенами без адекватної трансформації під час ановуляторних циклів може призвести до гіперплазії ендометрія, що пов'язано з підвищеним ризиком раку ендометрія [15].
Клінічні дані, такі як виражена гіперандрогенемія або сузір'я метаболічного ризику, є новаторськими параметрами для вибору методу терапії у пацієнтів із СПКЯ, які не бажають мати дітей.

Оральні контрацептиви

Комбінований оральний контрацептив, інгібітор овуляції, може бути використаний для захисту від гіперплазії ендометрію та створення “нормального” ендокринологічного середовища. Сьогодні, після виключення протипоказань, це терапія вибору. Інгібітори овуляції ефективні для поліпшення клінічних ознак гіперандрогенемії (вугрів, себореї та гірсутизму). Дія контрацептивів v. a. Через гестагенний компонент, підтримуваний естрогеновим компонентом, пригнічує вироблення гормону гіпофіза, що призводить до пригнічення синтезу стероїдів яєчників. Інгібітори овуляції також стимулюють утворення ГСГ в печінці і тим самим зменшують частку вільних, біологічно активних андрогенів у крові. Антиандрогенний ефект можна значно оптимізувати, вибравши гестаген з антиандрогенним ефектом, який інгібує 5α-редуктазу та блокує рецептор стероїдного гормону. Гестагени, які часто використовуються в оральних контрацептивах або гормонозамінних терапіях, класифікуються (класифікуються відповідно до зменшення потенції антиандрогенного ефекту):

Ципротерону ацетат (наприклад, у Diane 35®, Bella Hexal35®)
Дієногест (наприклад, у Valette®, Lafamme®)
Дроспіренон (наприклад, у Yasminelle®, Petibelle®, Angeliq®)
Хлормадінон ацетат (наприклад, у Balanca®, Belara®, Neo-Eunomin®)

Як один із найновіших антиандрогенних контрацептивів, я хотів би назвати Yaz®. Він містить прогестин дроспіренон у поєднанні з низькою дозою етинілестрадіолу і є першим інгібітором овуляції в Європі з новим графіком прийому: таблетки з комбінацією естроген-прогестин приймають протягом 24 днів, потім плацебо протягом 4 днів, див. Вище що немає необхідності робити “перерву на таблетки”. Зменшення передменструального синдрому є перевагою [16].

При виборі контрацептиву слід враховувати індивідуальні клінічні симптоми та будь-які існуючі протипоказання. Наприклад, менш потужний гестаген може бути обраний при легкій гіперандрогенемії. Якщо виникають побічні ефекти (наприклад, зниження лібідо), можна застосовувати слабший антиандрогенний прогестин. Важливо повідомити пацієнта, що зменшення вугрів або покращення гірсутизму не можна очікувати протягом 3-6 місяців лікування.

Одним із терапевтичних підходів щодо протипоказань до прийому естрогену є постійне введення препарату, що містить лише гестаген. Тільки Cerazette® впливає на вісь гіпофіза і, отже, на гіперандрогенемію завдяки дозі, що інгібує овуляцію. Препарати, що містять лише прогестаген, у низьких дозах (наприклад, Mini 28®) не мають такого ефекту. Однак вони захищають від гіперплазії ендометрія.

Антиандрогенні прогестини

Якщо гірсутизм зберігається, незважаючи на терапію пероральним антиандрогенним контрацептивом, антиандроген, такий як прогестин ципротерон ацетат, також може бути використаний у поєднанні з пероральним контрацептивом [17]. Ліки не повинні перевищувати одного року. Хоча найпотужніший антиандрогенний контрацептив містить 2 мг ацетату ципротерону, антиандрогени містять від 10 до 50 мг ацетату ципротерону. Такі побічні ефекти, як втрата лібідо, збільшення ваги, перепади настрою та метрорагія, можуть бути дуже вираженими. Під час прийому такої речовини необхідно застосовувати ефективну контрацепцію. Слід зазначити такі препарати:

Androcur® 10 мг, Androcur® 50 мг
Ципротерону ацетат-GRY® 50 мг
Віріліт®

Більше антиандрогенів

Флутамід - блокатор андрогенних рецепторів, який інгібує поглинання андрогену в клітину. Антиандрогенна ефективність характеризується як дуже хороша.

Ліки з фінастеридом, інгібітором 5α-редуктази, менш ефективні [18]. Він має антиандрогенний ефект, запобігаючи перетворенню 5α-редуктази в тестостерон у біологічно більш потужний 5α-дигідротестостерон. Основною проблемою як фінастериду, так і флутаміду є тератогенність. Жоден із препаратів не схвалений у Німеччині для лікування клінічних проявів гіперандрогенемії.

Спіронолактон

Спіронолактон, антагоніст альдостерону з антиандрогенною дією, пригнічує утворення надниркових залоз та яєчників андрогенів, зв’язується з рецепторами андрогенів, діє як інгібітор 5α-редуктази та індукує утворення SHBG в печінці. Спіронолактон демонструє ефективний ефект проти симптомів вірилізації, але його слід поєднувати з іншим препаратом для лікування хворих на СПКЯ для поліпшення метаболічної ситуації [19]. У Німеччині спіронолактон в даний час не схвалений для лікування гіперандрогенемії та гіперандрогенії.

Дексаметазон

Іншою альтернативною терапією є придушення підвищеної продукції андрогену в корі надниркових залоз введенням дексаметазону в дозі 0,5 мг на день. Постійне пригнічення кори надниркових залоз не могло, однак, показати будь-яку постійну індукцію овуляції у пацієнтів із СПКЯ [20]. З іншого боку, є побічні ефекти терапії глюкокортикоїдами (зниження толерантності до глюкози, збільшення маси тіла, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, підвищення артеріального тиску, підвищений ризик розвитку артеріосклерозу та тромбозу). Вони особливо небажані для пацієнтів із СПКЯ з надмірною вагою та/або резистентністю до інсуліну.

Метформін

Метформін, який зазвичай застосовується при цукровому діабеті 2 типу, також застосовується дедалі частіше для регулювання циклу ановуляторних циклів та зниження рівня андрогену [21]. Метформін є альтернативною терапією для пацієнтів із СПКЯ із зайвою вагою, які не бажають мати дітей, які мають протипоказання до пероральної контрацепції (наприклад, тромбофілія) і мають доведену резистентність до інсуліну. Однак він не схвалений для лікування СПКЯ (“Off-Label -Використання "). Метформін призводить до зменшення вивільнення інсуліну за рахунок підвищення чутливості до інсуліну з подальшим зниженням рівня глюкози в крові (шляхом інгібування печінкового глюконеогенезу та глікогенолізу та поліпшення використання глюкози в периферичній тканині). Як результат, знижується підвищений рівень ЛГ, загальний тестостерон, вільні андрогени, андростендіон, дигідроепіандростерон та індекс вільного андрогену. Метформін також сприяє утворенню FSH та SHBG. Метформін також має ефект зниження апетиту, що може позитивно вплинути на ціль зниження ваги. Протипоказання для прийому метформіну наведені в таблиці 2.

Таблиця 2. Протипоказання до прийому метформіну

Діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома