Терапія зуклопентиксолом у дорослих з розумовими вадами з агресивною поведінкою

З клініки дитячої та підліткової психіатрії Директор: професор д-р мед. F. Häßler терапія зуклопентиксолом у дорослих з розумовими вадами з агресивною поведінкою Кореляційний аналіз та подальша інавгураційна дисертація для здобуття вченого ступеня доктора медицини на медичному факультеті Ростокського університету, представлена ​​Вірою Шварц Росток 2012

дорослих

I декан: проф. мед. Е. Рейзінгер 1-й рецензент: проф. мед. хабіл. Ф. Гесслер, Клініка психіатрії, неврології, психосоматики та психотерапії в дитинстві та юності, Ростокський університет 2. Рецензент: проф. мед. хабіл. Д. Шляфке, Клініка судово-психіатричної медицини, Ростокський університет 3-й рецензент: проф. вип. нац. К. Хімке, кафедра психіатрії та психотерапії, Університет Майнца Дата подання: 19.10.2012 Дата захисту: 16.04.2013

III Зміст Перелік рисунків Перелік таблиць Список скорочень VI VIII IX 1 Вступ 1 2 Основи 4 2.1 Терапевтичний моніторинг лікарських засобів у психіатрії 4 2.1.1 Розробка TDM 5 2.1.2 Методи визначення концентрації 6 2.1.3 Вказівки TDM 7 2.1.4 TDM та психічна інвалідність 9 2.1.5 TDM та фармакогенетика 10 2.2 Інтелектуальна недостатність 10 2.2.1 Визначення 11 2.2.2 Класифікація 12 2.2.3 Поширеність 14 2.2.4 Етіологія 15 2.2.5 Супутні захворювання 15 2.2.6 Діагностика 16 2.2.7 Терапія 18 2.2.8 Інтелектуальна недостатність та агресивність 20 2.3 Зуклопентиксол 24 2.3.1 Фармакологічні властивості 24 2.3.2 Клінічне застосування та ситуація дослідження 25 2.3.3 Дозування та рівень плазми 26 3 Питання 27 4 Гіпотези 28 5 Колектив пацієнтів та методи 29

IV 5.1 Схема дослідження 29 5.2 Процедура дослідження 31 5.3 Колектив пацієнтів 32 5.4 Випробуваний препарат 34 5.5 Клінічні змінні вимірювання 34 5.5.1 MOAS - первинна змінна ефективності 34 5.5.2 Вторинні змінні ефективності 35 5.6 Відбір крові та лабораторна методологія 36 5.7 Метод оцінки 36 5.8 Статистичні методи аналізу даних 38 6 Результати 39 6.1 Демографія за групою пацієнтів 39 6.1.1 Підрозділ за статтю 39 6.1.2 Підрозділ за віковою групою 39 6.1.3 Залежність змінних вік, стать та ІМТ 40 6.1.4 Спільне лікування 40 6.2 Співвідношення 41 6.2.1 Популяція пацієнтів 42 6.2.2 Порівняння за статтю 47 6.2.3 Порівняння за віком 48 6.3 Часовий курс 50 6.3.1 Уся популяція пацієнтів 50 6.3.2 Розділення за статтю 52 6.3.3 Розділення за віком 57 7 Обговорення 62 7.1 Значення і мета роботи 62 7.2 Співвідношення 62 7.2.1 Критика методу 62

V 7.2.2 Гіпотези 64 7.3 Курси часу 79 7.3.1 Критика методу 80 7.3.2 Гіпотези 80 8 Резюме 88 9 Тези 91 10 Бібліографія 92 11 Додатки XI

VII Рисунок 22: Середні значення та стандартне відхилення DAS протягом дослідження, відокремлене віком 60 Рисунок 23: Середні значення та стандартне відхилення CGI протягом дослідження, відокремлене віком 60 Рисунок 24: Середні значення та стандартне відхилення NOSIE протягом дослідження, відокремлене віком 61

IX Список скорочень BMI CGI CYP450 DAS DSM EM HPLC HWZ i.m. i.v. ICD-10 mg/d MOAS MW n NOSIE p PM r SD TDM UM Індекс маси тіла Клінічне глобальне враження Цитохром P450 Графік оцінки інвалідності Діагностичне та статистичне керівництво психічними розладами (Американська психіатрична асоціація) великий метаболізм високоефективна рідинна хроматографія напіврозпад внутрішньом’язово внутрішньовенно Міжнародна класифікація захворювань, 10-та редакція (ВООЗ) міліграмів на день Модифікована шкала відвертої агресії Середня кількість медичних сестер Шкала спостереження для стаціонарної оцінки Значення значення бідний метаболізм Коефіцієнт кореляції відповідно до стандартного відхилення Спірмена Терапевтичний моніторинг надзвичайно великий метаболізм V1 Візит 1 V3 Візит 3 V9 Візит 9 ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров'я

3 Нова фармакологічна інформація призначена сприяти оптимізації фармакотерапії агресивності у людей з вадами розумового розвитку. Рішення щодо або проти рутинних вимірювань рівня плазми повинно бути спрощеним. Все це може призвести до поліпшення якості життя психічно інвалідів із такими розладами.

27 3 Запитання 1. Чи існує зв'язок між дозою введеного зуклопентиксолу та відповідним рівнем у плазмі крові та як це характеризується? 2. Чи існує зв'язок між рівнем зуклопентиксолу в плазмі крові та клінічним ефектом і як це характеризується? 3. Чи існує прямий зв’язок між дозою введеного зуклопентиксолу та клінічним ефектом (виміряним за допомогою MOAS, DAS, CGI, NOSIE)? 4. Чи існують гендерні відмінності стосовно співвідношення між дозою зуклопентиксолу, рівнем у плазмі крові та клінічним ефектом? 5. Чи існують різниці у віці щодо залежності між дозою зуклопентиксолу, рівнем у плазмі крові та клінічним ефектом? 6. Чи співвідносяться клінічні показники MOAS, DAS, CGI та NOSIE між собою? 7. Як можна описати часовий хід параметрів дози зуклопентиксолу, рівня плазми крові та клінічних показників (MOAS, DAS, CGI, NOSIE) протягом періоду дослідження та чи можна з цього зробити висновки? 8. Чи існують різниці у віці чи статі з часом?

28 4 Гіпотези 1. Існує значна кореляція між рівнем дози зуклопентиксолу та рівнем зуклопентиксолу в плазмі. Чим вище введена доза, тим вищий результуючий рівень у плазмі крові. 2. Існує значна кореляція між рівнем зуклопентиксолу в плазмі крові та клінічним ефектом (вимірюваним MOAS, DAS, CGI, NOSIE). 3. Існує значна кореляція між рівнем дозування зуклопентиксолу та клінічним ефектом (виміряним MOAS, DAS, CGI, NOSIE). 4. Сила кореляційних зв'язків залежить від статі. 5. Сила кореляцій залежить від віку. 6. Ефект зуклопентиксолу проявляється переважно на початковій фазі лікування і навіть при низьких дозах. 7. Різні клінічні показники (MOAS, DAS, CGI, NOSIE) вказують на схожі результати. 8. Середні значення дози, рівня та клінічних балів відрізняються між статями протягом дослідження. 9. Середні значення дози, рівня та клінічних балів відрізняються між віковими групами в ході дослідження.

38 5.8 Статистичні процедури для аналізу даних Збір, представлення та статистичний аналіз здійснювались за допомогою Office Excel 2007 (Microsoft) та SPSS (Статистичний пакет для соціальних наук, версії 15.0 та 19.0). Для перевірки нормального розподілу досліджуваних параметрів використовували тест Колмогорова-Смірнова (з корекцією значимості за Лілієфорсом). Взаємозв'язки між змінною дозою, рівнем та параметрами ефективності були розраховані для ненормально розподілених та порядкових значень з використанням бівариантного, непараметричного кореляційного аналізу згідно Спірмена. Коефіцієнт кореляції r приймає значення від -1 до +1. Значення> 0 описують позитивний зв’язок, значення 0,9 для дуже високої кореляції. Дослідження значущої різниці середніх значень проводили з ненормальним розподілом із використанням U-тесту Манна-Уітні для незалежних зразків та тесту Wilcoxon для залежних зразків. Залежність від змінних перевіряли за допомогою тесту χ². Рівень значущості p був визначений для всіх згаданих тестів. р-значення 0,05 вважаються незначними, р-значення