Тромботична мікроангіопатія - причини та патогенез Компетентний стан здоров’я на iLive

Медичний експерт статті

Причини тромботичної мікроангіопатії різноманітні. Він виділяє інфекційні форми гемолітико-уремічного синдрому і не асоціюється зі спорадичними інфекціями. У більшості випадків інфекційного уремічного гемолітичного синдрому (90% у дітей та 50% у дорослих) є кишковий продромальний - як правило, асоційований з діареєю або синдромом постдіарейної гемолітичної уремії. Найбільш поширеним збудником цієї форми уремічного гемолітичного синдрому є кишкова паличка, яка виробляє веротоксин (відомий ще як токсин, а шига як структурна та функціональна схожість з токсином Shigella dysenteriae типу I також викликає синдром гемолітичної уремії). Майже 90% пацієнтів з діареєю + синдром гемолітичної уремії в економічно ізольованих розвинених країнах E. Coli серотип 0157: H, проте все ще відомо щонайменше 10 серотипів збудника, пов'язаних з розвитком тромботичної мікроангіопатії. У країнах, що розвиваються, поряд з кишковою паличкою збудником часто є Shigella dysenteriae I типу.

тромботична

Післядіарейний гемолітико-уремічний синдром є найпоширенішою причиною гострої ниркової недостатності у дітей. Частота діареї + гемолітико-уремічний синдром становить 1,5-2,1 випадки на 100 000 дітей на рік, з максимальною частотою у дітей до 5 років (6/100 000 на рік). У дорослих у віці від 20 до 49 років захворюваність зменшується до 1/100000, досягаючи мінімуму 0,5/100000 у людей старше 50 років. Постдіарейний гемолітико-уремічний синдром широко поширений у всьому світі, іноді його спалахи епідемічні, найчастіше трапляються в дитячих закладах та будинках престарілих. Захворюваність характеризується сезонними коливаннями, його пік припадає на літні місяці. Природним резервуаром збудників діареї + гемолітико-уремічний синдром є кількість тварин. Бактеріальне забруднення їжі, особливо м’яса та молока, а також води може призвести до геморагічного коліту, який ускладнюється гемолітичним уремічним синдромом у 10,5% випадків. Найпоширеніші випадки - діти у віці від 9 місяців до 4 років, з однаковою ймовірністю хлопчики та дівчатка.

10% гемолітико-уремічного синдрому у дітей і більше 50% у дорослих протікає без продроми діареї (так звані атипові, які не пов'язані з діареєю, D-SHU). Хоча це може бути інфекційний характер (розвивається після перенесених вірусних інфекцій, інфекцій, спричинених пневмококом, які продукують нейрамінідазу, СНІД), зазвичай ця форма гемолітико-уремічного синдрому в деяких випадках не асоціюється з інфекцією. Більшість випадків D-HUS є ідіопатичними, деякі є спадковими.

Тромботичний тромбоцитопенічний тромбоз набагато рідше зустрічається при гемолітико-уремічному синдромі (0,1-0,37 на 100 000), переважно у дорослих жінок. Максимальна захворюваність припадає на 3-4 десятиліття життя. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура може розвиватися de novo без попередніх факторів (тромботична тромбоцитопенічна пурпура класична або ідіопатична), але існує сімейна форма захворювання. У більшості пацієнтів з цією формою хвороба набуває хронічного рецидиву, часті загострення.

Разом з уремічним гемолітичним синдромом і тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою виділяють вторинні форми тромботичної мікроангіопатії. Симптом, подібний за морфологією та клінічними ознаками з HUS/TTP, може розвинутися у жінок під час вагітності та після пологів, злоякісної гіпертензії та системних захворювань - системної червоної вовчака та системного склерозу, СНІДу. Наприкінці ХХ століття його поява стала асоціюватися з антифосфоліпідним синдромом. Можливий розвиток тромботичної мікроангіопатії у хворих на злоякісні новоутворення (у 50% випадків, при яких виявляється метастатична аденокарцинома шлунка, рідше - рак товстої кишки, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легенів), у реципієнтів з трансплантацією кісткового мозку, серце, печінка та нирки. Останнім часом все частіше описують тромботичну мікроангіопатію при застосуванні препаратів, список постійно розширюється. Найчастіше розвиток SHU/PTT призводить до прийому оральних контрацептивів, протипухлинних препаратів (мітоміцин, блеоміцин, цисплатин), інгібіторів кальциневрину (циклоспорин, такролімус), тиклопідину, клопідогрелю, інтерферону альфа, хініну.

Патогенез тромботичної мікроангіопатії

Тромботична мікроангіопатія - загальний стан багатьох захворювань з різними патогенетичними механізмами. Однак незалежно від того, чи тромботична мікроангіопатія розвивається насамперед або вдруге, центральною ланкою патогенезу є пошкодження ендотелію судин в органах-мішенях, насамперед у нирках. Механізми ініціювання активації ендотеліальних клітин різні: екзо- та бактеріальні ендотоксини при типових формах гемолітико-уремічного синдрому, дія антитіл або імунних комплексів при системних захворюваннях, ліки.

Бактеріальні ліпополісахариди (ендотоксин) можуть діяти синергічно з веротоксином, посилюючи пошкодження ендотеліальних клітин, викликаючи місцевий синтез прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлини a (TNF-α) інтерлейкініну (IL-ip). У свою чергу, збільшення виробництва TNF-альфа покращує пошкодження ендотелію, стимулюючи активацію нейтрофілів у пошкодженій ділянці судини з подальшим викидом токсичних медіаторів у судинну стінку. Як було продемонстровано в експерименті, синергетичний ефект веротоксину та бактеріального ендотоксину проти місцевого посилення ниркового синтезу TNF частково пояснює тяжкість захворювання нирок при типовому уремічному гемолітичному синдромі.

Ключовим елементом тромботичного тромбоцитопенічного фіолетового патогенезу зараз вважається наявність у крові супермімерів фактора фон Віллебранда (f. V.), який є масовим вивільненням ендотеліальних клітин при тромботичній мікроангіопатії, що вважається важливим механізмом збільшення агрегації тромбоцитів, оскільки Ці дуже великі мультимери ефективніше, ніж звичайні рецептори, зв’язуються з мембраною тромбоцитів, що призводить до швидкого утворення тромбу в мікросудинному руслі. Великі мультимери. B. Визначається в циркуляції пацієнтів з тромбоцитопенічною пурпурою і зникає після одужання, ймовірно, через те, що їх надмірна кількість під час гострого захворювання перевищує здатність протеолізу. Стійкість накладених мультимерів. B. При тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі, пов’язаній з дефіцитом протеаз, що їх розщеплюють. У сімейних випадках це захворювання є вродженим і постійним дефектом, форми набутої тромботичної тромбоцитопенічної пурпури - тимчасові через наявність інгібуючих антитіл.

Патогенез D-HUS менш вивчений. Більшість випадків захворювання пов’язані з впливом ліків або інших факторів, що призводять до пошкодження ендотелію або посилення тромбозу мікросудин. При сімейних формах захворювання в плазмі крові виявляється низький рівень комплементарного компонента С3, що є наслідком дефіциту білкового фактора Н, що регулює альтернативний спосіб активації комплементу. Причиною цього дефекту є численні мутації гена Н-фактора. Через втрату регуляторного ефекту Н-фактора відбувається постійна активація комплементу, що призводить до пошкодження ендотелію та мікротромбогенезу.

Основні симптоми HUS/TTP: тромбоцитопенія, гемолітична анемія, ниркова недостатність - безпосередньо пов’язані з внутрішньоглоточним тромбозом. Тромбоцитопенія є наслідком активації, з подальшим споживанням тромбоцитів у судинному ендотелії пошкоджених частин, гемолітична анемія - ураження еритроцитів при контакті з мікрососудом, що заповнює тромби. Уражена функція нирок пов'язана з ішемічною травмою через зменшення перфузії внаслідок тромботичної оклюзії внутрішньониркових судин.

Патоморфологія тромботичної мікроангіопатії

Незалежно від основної причини та патогенетичних механізмів, морфологічна картина у всіх форм тромботичної мікроангіопатії однакова. Патологічна патологія нирок, характерна для тромботичної мікроангіопатії, характеризується ураженням ендотелію та тромбозом дрібних судин, первинним ураженням артеріол та ішемією клубочків. Основними морфологічними ознаками є тромботична набрякаюча мікроангіопатія ендотеліальних клітин з відшаруванням їх від базальної мембрани, розширення субендотеліального простору від накопичення новоутвореного мембранного матеріалу. Тромботична мікроангіопатія - особливий тип ураження судин, при якому тромбоз та некроз ниркових артерій та артеріол не супроводжуються клітинною інфільтрацією судинної стінки.

Гістологічна картина гемолітико-уремічного синдрому залежить від форми та віку пацієнта. Існує 2 основних типи патології, які можна подолати. D + HUS у дітей віком до 2 років в основному характеризується ураженням клубочків. На ранніх стадіях захворювання в капілярах клубочків переважають тромби без або з мінімальним пошкодженням артеріол. Через кілька місяців у більшості клубочків зміни практично зникають, але частина клубочків склерозується. У більшості клінічно важких випадків спостерігається вогнищевий кортикальний некроз. Дифузія кортикального некрозу, описана в 1955 р. С. Гассером, в даний час надзвичайно рідкісна.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура характеризується ураженням мікроциркуляторного русла не тільки нирок, а й головного мозку, серця, підшлункової залози, надниркових залоз. Морфологічні зміни нирок при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі подібні до змін артеріолярного типу при гемолітико-уремічному синдромі.

При всіх формах тромботичної мікроангіопатії ураження клубочків має вогнищевий характер, отже, воно, як правило, вражає лише певні сегменти клубочків. Важливими особливостями тромботичної мікроангіопатії є потовщення витяжної та базальної мембран клубочка, що може імітувати фарбування мезангіокапілярного гломерулонефриту. Мезангіоліз та аневризматичне розширення капілярів та артеріол клубочків відзначається при нирковій біопсії у невеликої кількості пацієнтів з тромботичною мікроангіопатією. Імуногістохімічне дослідження на всі типи тромботичної мікроангіопатії виявляє відкладення фібрину в капілярах та артеріолах клубочків, при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі відкладення IgG можна виявити при гемолітико-уремічному синдромі - IgM та С3-уздовж стінки капіляра. Після тривалих гострих форм тромботичної мікроангіопатії може розвинутися вогнищевий сегментарний гломерулосклероз, який зазвичай виявляється у пацієнтів із стійкою тривалою гіпертензією.

Класифікація тромботичних мікроангіопатій

  • Гемолітико-уремічний синдром
    • типовий
    • Атипічний
    • спадкові
  • Тромботична тромбоцитопенічна пурпура
    • гострий
    • Повторна хроніка
    • спадкові

II. Вторинні форми, пов’язані з: вагітністю та пологами (прееклампсія-еклампсія, синдром HELLP)

  • злоякісна гіпертензія
  • системні захворювання (системний червоний вовчак, системна склеродермія)
  • антифосфоліпідний синдром
  • злоякісні пухлини
  • трансплантація органів і тканин
  • ВІЛ-інфекція
  • медикаментозна терапія
  • інші стани та стани (панкреатит, гломерулонефрит,
  • аортокоронарний шунтування, штучні клапани серця)

[1], [2], [3], [4], [5], [6]