Уліпристал ацетат та SPRM для лікування міоми Gyneco Online

Ерве ФЕРНАНДЕЗ

уліпристал

Нова терапевтична стратегія при симптоматичній міомі
Загроза використанню цих нових методів лікування

На сьогоднішній день у 50% кавказьких жінок та 80% афро-карибських жінок є міома, яка є симптоматичною в кожні три рази. Маткова кровотеча присутня у 75% випадків, а біль може бути єдиним симптомом у 25% випадків (1). На момент постановки діагнозу кожна друга жінка має клінічні та лабораторні дані про анемію.

Однак більш ніж два з трьох разів виявлення міоми під час клінічного обстеження, ультразвукового дослідження чи інших зображень у жінок без будь-яких скарг виправдовує утримання від будь-якого прийому медичної чи хірургічної допомоги як специфічного спостереження.

Зв'язок між фертильністю та міомою становить менше 10%. Метою лікування залишається відновлення нормальної порожнини матки. Тільки міома типу 0, 1 або 2 виправдовує гістероскопічне лікування для відновлення порожнини матки, придатної для імплантації. Для міоми типу 3-5, навіть якщо рівень вагітності зменшується на 20%, на сьогоднішній день жодне дослідження не показало, що проведення міомектомії коригує зменшення фертильності як при спонтанній фертильності, так і при продовженні роду з медичною допомогою. Прогрес допоміжного продовження роду та можливості дарування гамет або ембріонів незалежно від віку виправдовують збереження або відновлення порожнини матки. Необхідно уникати зайвих операцій будь-якою ціною, щоб уникнути ризику розвитку синехій як після гістероскопічної операції, так і після абляції живота (лапароскопічної або лапаротомічної) міоми (2) та внутрішньочеревних спайок незалежно від першого підходу, і це, незважаючи на використання антипригарних продуктів.

Уліпрістал ацетат (UPA) (Esmya Ò), перший SPRM, що продається у Франції з 2013 року, дозволив зменшити оперативні процедури на 25% для пацієнтів, які отримували тримісячну терапевтичну послідовність (3), пов'язану зі зменшенням витрат на охорону здоров'я (4) .

У той же час два інших SPRM, які ще не продаються у Франції, продемонстрували свою ефективність для лікування кровотеч, а також для значного зменшення обсягу міоми зі зменшенням кількості операцій. Такими препаратами є Вілапрізан (5) та Асоприснил (6). У всіх останніх дослідженнях PRMS може суттєво запобігти або відкласти операцію, ця ефективність обумовлена ​​ефектом клітинного апоптозу, спричиненого використанням цих методів лікування. Цей ефект також посилюється одночасним вживанням вітаміну D, який стимулює дію SPRM, посилюючи ефект апоптозу клітин (7) .

У 2018 році було розпочато європейське попередження щодо чотирьох випадків важкого ураження печінки, що призвело до трансплантації печінки, та інших випадків оборотної печінкової недостатності після припинення лікування препаратом Есмія Ò. Після дослідження PRAC та EMA, які є двома європейськими органами, що оцінюють лікування, підтвердили сприятливе співвідношення користь-ризик цієї молекули на європейському рівні. Ризик гепатотоксичності становить близько 1 на 100 000, що означає, що трансамінази (ASAT та ALAT) повинні бути перевірені перед початком лікування та під час лікування. Цей запобіжний захід застосовувався у Франції протягом 9 місяців, і важливо зазначити, що не надходило повідомлень про важкі патології печінки, пов’язані із застосуванням цієї молекули, що, схоже, пов’язано з тим, що SPRM, здається, не індукують патології здорової печінки.

Цю захворюваність, що спостерігається при застосуванні препарату Есмія Ò, слід порівнювати із захворюваністю, яка спостерігається після операції. Бойд (8) із 146 494 гістеректомій за доброякісною індикацією спостерігав рівень смертності 150 на 100 000. У Франції на основі даних PMSI про 41 996 гістеректомій, виконаних у 2017 році, рівень смертності становив 20 на 100 000. Захворюваність в порядку 2000 на 100 000 операцій, пов’язаних із сечовими, травними та судинними ранами, крововиливами та інфекційними ускладненнями.

Отже, не дивлячись на те, що печінковий ризик розвитку СПРМ в основному усувається шляхом моніторингу трансаміназ, використання цих методів лікування затримує або усуває показання до операції у понад 25% випадків (9) .

Європейське агентство, однак, уточнило, що тільки пацієнти дітородного віку, які не мають права на операцію, можуть отримати вигоду від лікування препаратом Есмія Ò. Ці пацієнти представлені тими, хто не бажає оперуватися, навіть якщо їм пропонують оперативне втручання для лікування своїх симптомів, ті, хто представляє ризик анестезії, позначений оцінкою ASA (Американське товариство анестезіології) з 3, пацієнти вже прооперований для першої абдомінальної міомектомії, щоб уникнути ризику повторної операції та пацієнтів із патологічним ожирінням (ІМТ> 35).

Прагнення зберегти можливості продовження роду, незалежно від віку, є, мабуть, свідченням для лікування, щоб уникнути або обмежити наслідки хірургічних процедур. Нарешті, пацієнти, яким довелося прооперуватися і яким Esmya Ò пропонується з передопераційними цілями для виправлення анемії або модифікації об’єму міоми для полегшення оперативного втручання, також може бути ціллю для продовження медичного лікування або зупинки, коли міома симптоми зникли.

Таким чином, здавалося неминучим, щоб УПА та майбутні СПРМ брали участь у консервативному лікуванні лікування міоми, підкріплене все більш помітним бажанням жінок, які бажають зберегти свої репродуктивні можливості. В останній ситуації, оскільки емболізація явно протипоказана через ризик синехій та акушерських ускладнень, використання PRMS є ще більш виправданим.

Незважаючи на європейські рішення EMA та демонстрацію досліджень лонгітюдного моніторингу в реальному житті клінічної ефективності UPA та інших SPRM, які незабаром будуть продані, Haute Autorité de Santé попросив у березні 2019 року про відшкодування, враховуючи, що це лікування представляло собою втрата можливостей для жінок.

Це унікальне рішення, унікальне в Європі, яке не враховує сприятливого співвідношення ризику та вигоди SPRM, незрозуміле.

Якби це рішення було збережено, це мало би наслідком зменшення терапевтичних можливостей при лікуванні міоми, фактично усунувши єдине медичне лікування, яке, як було доведено, було ефективним для цієї загальної патології. Це також усуне у Франції розвиток, який зараз оцінюється у фазі 3 досліджень SPRM за інших показань, таких як аденоміоз та ендометріоз.

У цьому контексті було б небезпечно дозволити собі впливати на неправдиву інформацію, яку передають соціальні мережі та асоціації пацієнтів. Для медичних та хірургічних гінекологів дуже важливо використовувати результати опублікованих наукових робіт для підтвердження правильних показань до застосування PRMS. З іншого боку, представляється очевидним, що лише продемонстровані показання на основі терапевтичних випробувань або когортних випробувань і, отже, на сьогоднішній день переважно при фіброматозній патології, виправдовують застосування Esmya Ò та SPRM.

1. Fernandez H, Chabbert Buffet N, Allouche S. [Поширеність міоми матки у Франції та вплив на якість життя: результати опитування серед 2500 жінок у віці від 30 до 55 років]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Париж). 2014; 43 (9): 721-7.

2. Capmas P, Pourcelot AG, Fernandez H. Чи є синехії ускладненням лапаротомічної міомектомії? Reprod Biomed Online. 2018; 36 (4): 450-4.

3. Fernandez H, Marret H, Solignac C, Allouche S. Модальності використання уліпристалу ацетату (UPA) та вплив на лікування міоми у Франції: дані реального життя аналізу SNIIRAM показують позитивний вплив зменшення хірургічного втручання. Конгрес SEUD 2019 Монреаль, Канада. 2019 р.

4. Fernandez H, Jourdain O, Villefranque V, Lehmann M, Lafuma A, Trancart M. Економічний вплив уліпристалу ацетату на хірургічні процедури при міомі матки у Франції. BMJ Open. 2017; 7 (9): e015571.

5. Бредлі Л.Д., Сінгх С.С., Саймон Дж., Гемзелл-Даніельссон К., Петерсдорф К., Гроттруп-Вольферс Е та ін. Вілапрізан у жінок з міомою матки: рандомізоване дослідження фази 2b ASTEROID 1. Фертил Стерил. 2019; 111 (2): 240-8.

6. Stewart EA, Diamond MP, Williams ARW, Carr BR, Myers ER, Feldman RA, et al. Безпека та ефективність селективного модулятора рецепторів прогестерону асоприснил при сильних менструальних кровотечах з міомою матки: зведений аналіз двох 12-місячних, контрольованих плацебо, рандомізованих досліджень. Хам Репрод. 2019; 34 (4): 623-34.

7. Paffoni A, Somigliana E, Vigano P, Benaglia L, Cardellicchio L, Pagliardini L, et al. Вітамін D у жінок з лейоміомами матки. J Clin Ендокринол Метаб. 2013; 98 (8): E1374-8.

8. Бойд Л.Р., Новецький А.П., Куртін JP. Вплив хірургічного обсягу на шлях гістеректомії та короткочасну захворюваність. Акушер-гінеколь. 2010; 116 (4): 909-15.

9. Fernandez H, Schmidt T, Powell M, Costa AP, Arriagada P, Thaler C. Дані про реальний світ 1473 пацієнтів, які отримували уліпристал ацетат від міоми матки: Результати дослідження Premya. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017; 208: 91-6.