Університет рідких хвороб Нунан
Крістіна Русу
Клінічне визначення
Нунановий синдром - це генетичний стан, який визначається низьким зростом, серцевими аномаліями, широкою шиєю, особливою формою грудної клітки (видно вгорі та порожнистою внизу), затримкою розвитку, неопущеними яєчками та характерним зовнішнім виглядом обличчя. З часом обличчя значно змінюється. Порушення коагуляції та порушення лімфатичного кровообігу є відносно поширеними.
Захворювання зустрічається як у чоловіків, так і у жінок (хоча його іноді неправильно називають «синдромом Тернера у чоловіків», що означало б, що він не зустрічається у жінок) і передається аутосомно домінантно. Найчастіше задіяний ген - PTPN11 і відіграє роль у розвитку клапанів серця.
Стан був описаний в 1963 р. Нунан та Емке, хоча елементи фенотипу згадувались ще з початку 19 століття.
Частота захворювання
Повідомляється, що захворюваність на синдром Нунан становить 1/1000 - 1/2500 людей, хоча дискретна клінічна поява спостерігається у 1/100 людей. Середній вік, з яким ставлять діагноз, становить 9 років.
Генетичні аспекти
Синдром Нунан - це аутосомно-домінантне захворювання (АД), що означає, що постраждала людина має 50% ризик передачі захворювання своїм дітям (хлопчикам та дівчаткам, ризик дійсний для кожної вагітності).
На сьогодні 3 гени були описані як такі, що беруть участь у синдромі Нунан: PTPN11 (50% пацієнтів), KRAS (5%) та SOS1 (13%).
Клінічний вираз синдрому Нунан досить мінливий навіть у межах однієї сім'ї (змінна виразність).
Здається, хвороба не проявляється заздалегідь (прояв все раніше і раніше протягом поколінь).
Клінічні ознаки
Клінічна картина, характерна для синдрому Нунан, складається з: невеликого зросту, особливого вигляду обличчя, короткої та широкої шиї, широкої грудної клітки, вади серця та незначної затримки психомоторного розвитку. Зовнішній вигляд обличчя змінюється з віком: спочатку лоб високий, очі розведені та орієнтовані вниз і назовні, а вуха розташовані вниз; шия коротка, з надлишком шкіри; пізніше обличчя стає трикутним, з трохи грубими рисами.
Грудна клітка має характерний зовнішній вигляд: грудина виділяється зверху, а порожниста знизу.
У більшості випадків спостерігаються аномалії серця (зазвичай легеневий клапанний стеноз та гіпертрофічна кардіоміопатія).
Вага при народженні зазвичай є нормальним, але збільшення ваги зменшується в перші кілька місяців через труднощі з годуванням. Довжина дитини при народженні нормальна. Збільшення зросту здійснюється на нижній межі норми в дитячому віці; у статевому дозріванні збільшення перебільшується, так що врешті-решт воно досягає нормальної висоти у зрілому віці.
Початковий розвиток може трохи затримуватися через гіпотонус та м’які суглоби. Згодом розвиток відбувається відносно нормально, лише у 30% випадків спостерігається легка розумова відсталість. Мовлення, як правило, страждає більше, ніж інші сфери розвитку. Аномалії вимови є відносно поширеними, але можуть бути виправлені терапією.
На додаток до ознак, які підпадають під визначення синдрому Нунан, можуть бути пов'язані й інші аномалії:
• Очні - косоокість, порушення зору або ністагм (дрібні бічні рухи очей з труднощами у фіксації погляду);
• Геморагічний - тривалі кровотечі або синці з мінімальними травмами;
• Лімфатичний - відведення води з тканин здійснюється неправильно, тому кисті та ноги можуть бути набряклими (набряклими);
• Сечостатево-сечовивідні - порушення функції нирок рідко асоціюються; 70% постраждалих хлопчиків можуть мати неопущені яєчка (некорекція до 4 років пізніше може призвести до низької фертильності);
• Дерматологічний - шкіра може бути шорсткою; волосся хвилясті, вовняні, рідкісні і можуть легко ламатися;
• ЛОР - приблизно третина випадків пов’язана із втратою слуху, найчастіше через повторний отит.
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Клінічний діагноз синдрому Нунан встановлюють, коли пов'язані характерні клінічні ознаки: невеликий зріст, вада серця, широка шия, деформована грудина, затримка розвитку, не опущені яєчка та особливий вигляд обличчя.
На момент постановки діагнозу рекомендується:
• Вимірювання зросту, ваги та голови дитини та введення даних у форму з кривою зростання;
• Повне клінічне та неврологічне обстеження;
• Кардіологічне обстеження, включаючи ЕКГ (електрокардіограму) та ехокардіографію;
• оцінка слуху та згортання крові;
• УЗД нирок та дослідження сечі при виявленні патологій нирок;
• Клінічна та рентгенологічна оцінка грудної клітки та хребта.
Клінічний діагноз може бути підтверджений молекулярними тестами, проведеними на ДНК, витягнутій з крові. Спочатку ми шукаємо аномалії в гені PTPN11, і якщо це виявляється нормальним явищем, ми шукаємо ген SOS1.
Генетичні поради
Синдром Нунан передається аутосомно домінантно, що означає, що якщо постраждав один з батьків, ризик народження хворих нащадків становить 50%.
У випадку з нормальними на перший погляд батьками, у яких у дитини діагностовано синдром Нунана, спочатку слід зробити дуже ретельну оцінку батьків (включаючи УЗД серця). Якщо у одного з батьків виявляються окремі ознаки синдрому Нунан, ризик вагітності, що зазнала впливу, становить 50%. Якщо батьки в нормі, ризик вагітності становить 1%.
Пренатальна діагностика
Якщо постраждав один з батьків, ризик передачі хвороби потомству становить 50%. У таких ситуаціях можна застосувати 2 пренатальні методи діагностики:
• Молекулярна діагностика ДНК плода, вилученого з клітин, зібраних амніоцентезом (на 15-18 тижні вагітності) або біопсією ворсин хоріона (на 10-12 тижні вагітності); єдина умова - вже знати мутацію (аномалію гена), яка існує в сім'ї (за допомогою попередньо проведених тестів на інших уражених членах сім'ї);
• Ультразвукова діагностика: УЗД з високою роздільною здатністю може показати скупчення рідини в шиї (кістозна гігрома), шкірі голови, навколо легенів, серця або живота або навіть генералізований набряк плода, але також збільшену кількість навколоплідних вод (багатоводдя).
Еволюція та прогноз
Еволюція пацієнтів із синдромом Нунана хороша.
Тривалість життя, як правило, нормальна, життєвий прогноз трохи затьмарений серцевими ускладненнями.
Інтелектуальний прогноз хороший, 2/3 випадків мають нормальний інтелектуальний розвиток. Лише 1/3 випадків пов'язані з розумовою відсталістю, як правило, легкою, і яку можна відновити, застосувавши відповідну освіту.
Репродуктивний прогноз, як правило, хороший. У хлопчиків з неопущеними яєчками, якщо до 4 років не проводити хірургічну корекцію, можуть виникнути проблеми з фертильністю.
Можливості лікування, догляду та спостереження
В даний час лікування синдрому Нунан не проводиться. Заходи терапії вирішують симптоми:
• Зростання: не зазнає сильних впливів, знаходиться на нижній межі норми і не потребує терапії; при труднощах з годуванням проводиться стандартне лікування;
• Розвиток та поведінка:
- Гіпотонія (м’яка дитина) лікується фізіотерапією та ерготерапією з хорошими результатами;
- при виявленні психомоторної відсталості рекомендуються програми ранньої стимуляції та адекватна освіта;
- логопедія виявляється ефективною;
- якщо судоми пов'язані, проводиться стандартне лікування
- Судинні аномалії лікуються хірургічним шляхом;
- Гіпертрофічна кардіоміопатія лікується за допомогою ліків (блокатори кальцієвих каналів);
- У разі втручань при кровотечах (наприклад, видалення мигдалин, лікування зубів тощо) рекомендується лікування антибіотиками для профілактики ендокардиту;
• Очний: часто аномалії виправляються нехірургічно (окуляри);
- рекомендується уникати Аспірину;
- якщо у пацієнта спостерігаються порушення коагуляції, проводиться індивідуальне лікування;
- дітям з набряклими (набряклими) ногами рекомендуються місцеві гігієнічні заходи, відповідне взуття, щоденний огляд пальців ніг та використання дезінфікуючих розчинів;
- для неопущеного яєчка проводять ін’єкційне лікування хоріонічним гонадотропіном людини; якщо результатів не отримано, хірургічну корекцію необхідно зробити до віку 4 років;
- Інфекції сечовивідних шляхів лікуються антибіотиками;
- Отит лікується антибіотиками;
- Якщо сталася втрата слуху, слід рекомендувати слуховий апарат.