Урсодезоксихолева кислота з печінки в травний тракт; FMC-HGE
Урсодезоксихолева кислота (AUDC) (3a, 7-дигідрокси-5 холанова кислота) - це гідрофільна жовчна кислота, яка сьогодні широко використовується для лікування холестатичних захворювань. Ця жовчна кислота присутня в нормальному стані в людській жовчі в дуже низьких концентраціях (від 3 до 5% усіх жовчних кислот). З іншого боку, це основна жовчна кислота у бурих ведмедів, жовч якої використовувалась у традиційній китайській медицині з різних показань, включаючи гепатобіліарні розлади [1]. Цей огляд має три основні цілі: вивчити передбачувані механізми дії УДХК, побачити ознаки та способи призначення рецептів при захворюваннях печінки та жовчних шляхів, узагальнити поточні дані щодо впливу цього лікування на канцерогенез товстої кишки.
»Фармакокінетика УДХК [2]
Механізми дії УДХК
Механізми, здатні пояснити сприятливий вплив УДХК при холестатичній хворобі, залишаються в основному невизначеними. AUDC та жовчні кислоти - це стероїди, здатні впливати на функцію багатьох типів клітин завдяки існуванню транспортерів, що дозволяють їм потрапляти в клітину, а також мембранних та ядерних рецепторів, що частково пояснює їх біологічну дію. Таким чином, нещодавно було показано, використовуючи чіпи ДНК, що інкубація гепатоцитів з концентрацією UDCA порядку 50 мкМ суттєво модифікувала понад 400 генів, зокрема тих, що беруть участь у регуляції циклу, загибелі клітин або виживанні [4]. Ті самі методи, що застосовувались для дослідження печінки у пацієнтів, які отримували лікування AUDC, показали, що багато генів, що беруть участь у запаленні та сигналізації клітин, модифіковано. Іншими словами, описані нижче механізми, мабуть, занадто прості, щоб зрозуміти механізми дії УДХК при лікуванні холестатичних захворювань.
»Клітинний захист від цитотоксичності жовчних кислот
Жовчні кислоти - це гідрофобні молекули, здатні пошкоджувати клітинні мембрани при концентраціях порядку 500 мкМ або більше in vitro. AUDC в кон'югованій формі пригнічує ефекти гідрофобних жовчних кислот in vitro, змінюючи структуру та склад змішаних міцел, багатих фосфоліпідами, що містяться в жовчі. Класичний експериментальний приклад, що ілюструє це явище, представлений мишами-нокаутами mdr2, у яких каналулярний транспортер, що забезпечує наявність фосфоліпідів у жовчі (abcb4), відсутній [5]. У цих мишей розвивається хронічний холангіт, що нагадує те, що спостерігається при запальних захворюваннях жовчних шляхів у людини. У цих мишей введення UDCA робить жовч більш гідрофільною, менш цитотоксичною та запобігає появі фіброзу та цирозу.
»Стимуляція гепатобіліарної секреції та переривання ентерогепатичного циклу
»Протизапальний ефект
Затримка жовчних кислот у гепатоцитах та жовчних клітинах збільшує аберрантну експресію молекул HLA класу 1 та класу 2. Це явище інгібується UDCA, ймовірно, завдяки своїй антихолестатичній дії [23, 24]. Протизапальна активність UDCA частково не залежить від його впливу на секрецію жовчних кислот та протокову жовчовиділення. Насправді, UDCA знижує активність фосфоліпази A2, індуковану NO-синтазу та NF-каппаB, незалежно від присутності або відсутності жовчних кислот у надмірній кількості. Ефект проти NF-каппаВ може виникати із двох механізмів. Перший міг би складатися з трансактивації глюкокортикоїдного рецептора [25], а другий механізм міг би складатися з пригнічення деградації інгібітора, I-каппа Ba [26].
Показання та ефективність UDCA при холестатичних захворюваннях та запальних захворюваннях жовчовивідних шляхів
»Склерозуючий холангіт
»Холестаз вагітності
AUDC є ефективним засобом лікування свербежу та лабораторних відхилень при холестазі вагітності. Крім того, досвід більшості центрів показує, що лікування дозволяє отримати більшу кількість термінів вагітності на терміні без страждань плода. Рекомендовані дози становлять від 10 до 15 мг/кг/добу. Встановлено, що дози від 20 до 25 мг/добу не мають побічних ефектів [35, 36].
»Залучення печінки до муковісцидозу
В однорічному подвійному сліпому рандомізованому дослідженні UDCA призвело до покращення показників холестазу та харчового статусу [37]. Гістологічне покращення також повідомлялось у скандинавському проспективному дослідженні [38]. При цьому захворюванні слід застосовувати дози 20 мг/кг/добу через зменшення кишкової абсорбції УДХК через недостатність підшлункової залози [39]. Беручи до уваги той факт, що при цьому генетичному захворюванні основною патологією жовчовивідних шляхів є дефект секреції бікарбонатів, розумно вважати, що проточний вплив на білки CFTR та AE2 є джерелом його сприятливого впливу.
»Генетичні форми холестазу
Деякі пацієнти з прогресуючим сімейним холестазом PFIC1, 2 та 3 сприятливо реагують на введення UDCA. Найчутливіші пацієнти - це пацієнти з гетерозиготними мутаціями гена ABSC4 missense або nonsense. Більшість пацієнтів із синдромом LPAC через мутації помилок дуже задовільно реагують на введення UDCA у дозах порядку 8 мг/кг/день [40].
»AUDC та канцерогенез товстої кишки
Жовчні кислоти вважаються промоторами канцерогенезу товстої кишки. Дійсно, існує низка епідеміологічних та експериментальних аргументів на користь сприяючої ролі жовчних кислот, головним чином дезоксихолевої та літохолевої кислот у ректоколевому канцерогенезі [41, 42].
Як ми вже бачили, урсодезоксихолева кислота частково блокує всмоктування в клубовій кишці ендогенних жовчних кислот, що призводить до високої концентрації ендогенних жовчних кислот, а також урсодезоксихолевої кислоти в просвіті товстої кишки. Однак дослідження, проведені одночасно двома незалежними лабораторіями в США, показали, що у щурів, які отримували азоксиметан, додавання UDCA до дієти, збагаченої дезоксихолевою кислотою, значно зменшило частоту розвитку аденоми та раку товстої кишки [43, 44].
Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія