Ускладнення антиандрогенної гормональної терапії раку простати
резюме
Побічні ефекти антиандрогенної гормональної терапії (HAA) при лікуванні раку простати зумовлені дефіцитом андрогенів. HAA викликає кастраційний синдром, який характеризується зниженням лібідо, еректильною дисфункцією, астенією, припливами, зниженням інтелектуальних можливостей та депресією. Це також призводить до збільшення жиру в животі, що сприяє розвитку інсулінорезистентності та діабету. Втрата мінеральної щільності кісткової тканини внаслідок HAA призводить до збільшення ризику переломів. Також існує значний серцево-судинний ризик через метаболічні фактори. Тому терапевтичний ефект HAA повинен оцінюватися з урахуванням токсичності, пов'язаної з гіпогонадизмом.
Вступ
Андрогени та його рецептори відіграють важливу роль у прогресуванні раку простати. Основним методом лікування метастатичного раку передміхурової залози є антиандрогенна гормональна терапія (АДГ), або хімічна кастрація (аналоги LH-RH, або гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон), або хірургічна (двостороння орхіектомія). Це лікування також показано в поєднанні з променевою терапією для місцево запущених форм. Це також доцільно у разі біологічного рецидиву, місцевого або метастатичного, та протипоказання місцевого лікування на локалізованій стадії 1 .
HAA знижує рівень тестостерону в сироватці крові від нормального рівня приблизно 500-600 нг/дл (17,3–20,8 нмоль) до швидкості кастрації. Класично кастрація вважається ефективною, якщо рівень тестостерону був знижений до порогу 50 нг/дл (тобто 1,73 нмоль/л) або до значення менше 5% від нормального рівня 2, 3 .
Рецепт HAA значно зріс у Сполучених Штатах, де третина з двох мільйонів пацієнтів з раком простати отримує таке лікування. Також спостерігається різке збільшення використання HAA для лікування локалізованих форм раку простати 5. Медіана виживання становить 16 років у пацієнтів, які мали рецидив після радикальної простатектомії 6. Рівень виживання становить 80% через 10 років після рецидиву, якщо час подвоєння PSA дорівнює або перевищує 6 місяців 7. Медіана виживання становить 10 років у пацієнтів з локально запущеними формами, які не є кандидатами на радикальне лікування 8. Це призводить до збільшення тривалості впливу HAA, його побічних ефектів та ускладнень.
Однак терапевтичний ефект HAA необхідно оцінювати щодо токсичності, пов'язаної з гіпогонадизмом. У цій статті ми оглядаємо через огляд літератури побічні ефекти та ускладнення HAA, особливо на метаболічному, серцево-судинному та кістковому рівнях.
Метаболічні ускладнення антиандрогенної гормональної терапії
Низький рівень тестостерону, навіть при помірному рівні, асоціюється з діабетом 2 типу, ожирінням та дисліпідемією 9. Отже, пацієнти, які отримують HAA і мають дуже низький рівень тестостерону, мають підвищений ризик розвитку метаболічних ускладнень 10 .
Зміни у складі тіла, особливо збільшення вісцеральної жирової тканини, відповідають за резистентність до інсуліну 11. HAA збільшує жирові відкладення на 10% та зменшує масу тіла на 3% 12. Сміт та ін. повідомлялося, у проспективному дослідженні 25 пацієнтів, які не страждають на діабет, у яких був місцево-поширений або рецидивуючий рак передміхурової залози і які отримували повну андрогенну блокаду, помітне збільшення рівня жиру в організмі та адипонектину, а також зниження чутливості до інсуліну через 12 місяців лікування 13 .
Насправді, зміни в складі тіла, викликані HAA, пов'язані з підвищенням рівня інсуліну 4, 12 від 26 до 65%. Ці зміни з’являються протягом перших трьох місяців лікування HAA. Кілька досліджень показали, що HAA асоціюється з підвищеним ризиком діабету в межах від 30% до 40% 14. В одному дослідженні лікування 100 чоловіків ГАА протягом 1 року було оцінено як відповідальне за розвиток 7 випадків діабету. .
Серцево-судинні ускладнення
Хоча є переконливі докази того, що ААА впливає на серцево-судинні фактори ризику (інсулінорезистентність, гіпертригліцеридемія та ожиріння), великомасштабні ретроспективні дослідження та рандомізовані дослідження дали суперечливі результати щодо його серцевих ефектів 16 .
Спостерігається помірне збільшення відносного ризику серцево-судинних подій у діапазоні від 10% до 30%; кількість додаткових випадків серцево-судинних подій на 1000 чоловіків, які отримують HAA, оцінюється в 5-10 випадків на рік 17 .
Основними факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень є вік 18 років та супутні захворювання серцево-судинної системи 19 .
Систематичний огляд досліджень, в яких брали участь 80 000 пацієнтів з раком передміхурової залози, показав, що HAA асоціюється із збільшенням серцево-судинної смертності, яка оцінюється у 17% 14 .
Однак важко зробити висновки з цих нерандомізованих досліджень з коротким періодом спостереження та з обмеженою кількістю серцево-судинних подій. Дійсно, чотири рандомізованих клінічних випробування не змогли встановити жодної кореляції між HAA та серцево-судинною смертністю 17 .
Недавній метааналіз 8 проспективних, рандомізованих досліджень серцево-судинної смертності у 4141 пацієнта з неметастатичним раком передміхурової залози не виявив суттєвої різниці у рівні серцево-судинної смертності пацієнтів, які отримували ААА, та пацієнтів контрольної групи 20. Перспективні дослідження, які в першу чергу оцінюють серцево-судинні події, все ще необхідні.
Кісткові ускладнення
Гіпогонадизм пов’язаний із втратою мінеральної щільності кісткової тканини та підвищеним ризиком переломів. Це одна з найпоширеніших причин остеопорозу у чоловіків, крім зловживання алкоголем та терапії кортикостероїдами. Переломи стегна у чоловіків становлять третину всіх переломів стегна у світі.
Порівняно з жінками, чоловіки, які страждають від перелому стегна, частіше помирають протягом року і рідше відновлюють самостійний спосіб життя 21 .
Тому остеопороз та переломи можуть бути важливою причиною захворюваності та смертності чоловіків. HAA спричиняє швидку втрату мінеральної щільності кісткової тканини протягом перших 6-12 місяців лікування, яка потім триває повільніше.
На додаток до цих прямих впливів на мінеральну щільність кісток, вплив HAA на чисту масу тіла та силу м’язів також сприяє ризику падінь та переломів. У ретроспективному спільнотному дослідженні понад 50 000 пацієнтів з раком передміхурової залози частота переломів через 5 років після встановлення діагнозу була вищою у групі пацієнтів, які отримували ААА, ніж у групі пацієнтів, які не отримували ААА (19,4% проти 12,6 %) 21. Рівень смертності у пацієнтів із переломом був удвічі вищим, ніж у пацієнтів без перелому 22. Вік пацієнта та тривалість HAA є основними факторами ризику перелому 23 .
Загальні, конституційні та сексуальні побічні ефекти
У нерандомізованих спільнотних дослідженнях хворих на рак передміхурової залози використання HAA постійно пов'язувалося з гіршими показниками фізичного та психічного здоров'я 24. Вікові відмінності, прогресування захворювання та наявність супутніх захворювань можуть частково пояснити когнітивні та емоційні відмінності між чоловіками, які отримують HAA, та тими, хто її не отримує. Однак чоловіки з раком передміхурової залози мають ризик депресії та зниження когнітивних функцій. Астенія часто зустрічається у пацієнтів, які отримують HAA. Це обумовлено нейрофізіологічними факторами, а також саркопенією та анемією, пов’язаними з анаболічною дією тестостерону 26 .
Гемоглобін знижується приблизно на 1-2 г/дл протягом перших 6 місяців лікування HAA. Однак значну анемію слід дослідити належним чином, а не приписувати її виключно HAA.
Припливи відчувають від 50% до 80% пацієнтів, які отримують HAA. Вони впливають на якість життя більш ніж 50% чоловіків, які отримують HAA 27. Еректильна дисфункція майже постійна у чоловіків, які отримують HAA, оскільки менше 20% пацієнтів підтримують сексуальну активність 28. Інші побічні ефекти HAA включають гінекомастію, зменшення розмірів яєчок та статевого члена та втрату волосся на тілі 29. Усі ускладнення HAA зведені в таблиці 1 .
Таблиця 1.
Побічні реакції HAA
| Метаболічні9–13 та серцево-судинні 14, 17 |
| Збільшення жиру в організмі |
| Підвищена інсулінорезистентність - розвиток діабету |
| Погіршення рівня глікемічного контролю при вже існуючому діабеті |
| Гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія |
| Можливе збільшення серцево-судинних подій |
| Кістково-м’язовий апарат 21, 22 |
| Втрата мінеральної щільності кісткової тканини |
| Мінімальний травматичний перелом (стегна, хребта, інших периферичних ділянок) |
| Саркопенія |
| Загальні та конституційні 27 |
| Нейрофізіологічні (депресія, зниження інтелектуальних можливостей) 24 |
| Втома 26 |
| Анемія 26 |
| Припливи 27 |
| Статеві 28, 29 |
| Імпотенція |
| Гінекомастія |
| Зменшення розмірів яєчок і статевого члена |
| Втрата волосся |
Профілактична практична їзда
Перед призначенням HAA у пацієнта з місцево поширеним або метастатичним раком передміхурової залози слід провести польову оцінку. Цю оцінку слід розпочати з виявлення будь-якої історії серцево-судинних захворювань, дисліпідемії, ожиріння, куріння, алкоголізму та остеопорозу (особиста чи сімейна історія).
Фізичний огляд повинен визначати індекс маси тіла та артеріальний тиск. Потрібна біологічна оцінка, яка повинна включати рівень цукру в крові натще, ліпідний профіль, глікований гемоглобін HbA1c, рівень кальцію, дозу фосфоремії та вітаміну D. Цю біологічну оцінку потрібно повторювати щороку.
Крім того, обов’язково потрібно оцінити ризик розвитку остеопорозу та переломів. Це можливо завдяки Інтернет-інструменту: Оцінка ризику переломів Всесвітньої організації охорони здоров’я (FRAX), який враховує вік, індекс маси тіла та інші клінічні фактори ризику. FRAX розраховує ризик переломів стегна та великих переломів, пов'язаних з остеопорозом, протягом 10-річного періоду. Рекомендується денситометрія кісткової тканини DXA або «двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія» перед початком довготривалої HAA. Потрібно переробити через рік.
Поради щодо здоров'я та дієти дуже важливі, але, мабуть, недостатні для пацієнтів із високим ризиком переломів. Ці заходи включають, зокрема:
- відмова від куріння та алкоголю;
- вправи на опір;
- щоденні добавки кальцію (1200–1500 мг/добу) та вітаміну D (400–600 МО/добу).
Рішення для цілеспрямованої кісткової терапії включають бісфосфонати (памідронат, золедронова кислота [4 мг внутрішньовенно], алендронат, ризедронат), деносумаб - інгібітор RANK (рецепторний активатор ядерного фактора каппа-В-ліганд), ліганд, який бере участь у метаболізмі кісток шляхом активації остеокластів, рекомендована доза якого становить 120 мг підшкірно 30 - та селективні модулятори рецепторів естрогену (ралоксифен, тореміфен). Ці медичні процедури збільшують щільність кісткової тканини та зменшують маркери кісткового обміну у чоловіків, які отримували HAA. Знижений ризик переломів спостерігався лише у випробуваннях з деносумабом та тореміфеном 31, 32 .
Поліпшення способу життя слід розпочинати з початку HAA, сприяючи фізичній активності для запобігання набору ваги та резистентності до інсуліну. Слід контролювати рівень ліпідів на предмет підвищення рівня тригліцеридів, загального холестерину та ЛПНЩ. Хворі на діабет потребують більш ретельного моніторингу, щоб підтримувати рівень цукру в крові та оптимальні значення HbA1c.
Припливи можна лікувати за допомогою низьких доз венлафаксину або селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну. У неконтрольованих дослідженнях 50% пацієнтів покращували стан цих препаратів. Однак гормональні методи лікування (медроксипрогестерону ацетат або ципротерону ацетат) є більш ефективними 27 .
Статевим шляхом чоловіки та їхні партнери повинні бути проінформовані та проконсультовані перед тим, як починати HAA. Можна спробувати ввести інгібітор фосфодіестерази типу 5, але його ефективність обмежена 33. Можуть бути запропоновані інші рішення, такі як внутрішньокавернозні ін’єкції та імплантація пеніса. Періодична HAA може зменшити деякі побічні ефекти, дозволяючи періоди без лікування. Цей переривчастий підхід може застосовуватися у вибраних пацієнтів.
У рандомізованому дослідженні NCIC CTG PR7 (Національний інститут раку Канади групи клінічних випробувань PR7) брали участь 386 пацієнтів, які перенесли біологічний рецидив після негайної або рятувальної променевої терапії та без метастазів. Ці пацієнти були розділені на дві групи: безперервна HAA та інтермітуюча HAA. Відмінності спостерігались на користь переривчастого ВГА в кількох аспектах: припливи, сексуальна активність та тенденція до поліпшення астенії 34 .
Висновок
Ефекти HAA визнаються насамперед на метаболічному, серцево-судинному та кістковому рівнях. Перед початком лікування слід проінформувати всіх пацієнтів. Ці ефекти слід також враховувати перед тим, як приймати рішення про лікування, особливо у чоловіків із високим ризиком серцево-судинних подій або переломів. Лікування пацієнтів з раком передміхурової залози, які отримують HAA, повинно складатися з мультидисциплінарного підходу та адаптуватися в кожному конкретному випадку.
Виноски
Конкуруючі інтереси: Д-р Зіузіу, д-р Кармуні, д-р Ель Хадер, д-р Коутані та д-р Андалуссі не заявляють про відсутність конкуруючих фінансових або особистих інтересів.