В основі діаб-кардіоміопатії; галочка

Здається, існує кілька елементів, які свідчать про те, що глюкотоксичність відіграє важливу роль у розвитку серцевих відхилень, пов'язаних з діабетом. Недавнє клінічне дослідження показує, що у хворих на цукровий діабет із серцевою недостатністю ті, у кого кращий глікемічний контроль, мають нижчий рівень смертності [13].

Використовуючи серцеві біопсії пацієнтів з Т2ДМ та/або ожирінням, можна було б показати, що функціональні відхилення серцевих волокон більше корелювали з рівнем HbA1c (глікований гемоглобін, що відображає близьку історію рівня цукру в крові), ніж "з інсулінорезистентністю індекс (HOMA-IR для оцінки моделі гомеостазу на інсулінорезистентність) або індекс маси тіла (ІМТ), що свідчить про те, що гіперглікемія є ключовим елементом у розвитку кардіоміопатії [14].

Глюкоза може безпосередньо змінювати властивості кардіоміоцитів, зокрема, зменшуючи утворення міофібрил, зокрема, важкої ланцюга міозину та альфа-форми серцевого актину [15]. Крім того, високі концентрації глюкози спричиняють стільниковий стрес, активізуючи сигнальний шлях рапаміцину (mTOR) у ссавців [16], що може призвести до посилення апоптозу в клітинах серця.

Моделі тварин для дослідження діабетичної кардіоміопатії засновані на застосуванні ожиріння та діабетичних тварин. Найбільш класично описаною моделлю для T2DM є модель жирової щури Цукера (ZFR), яка несе мутацію рецептора лептину, гормону, який бере участь у насиченні. У самців ZFR щурів розвивається ожиріння, яке асоціюється з інсулінорезистентністю, що характеризується гіперінсулінізмом, непереносимістю глюкози, а також гіперліпідемією. Тому за допомогою цієї моделі неможливо розрізнити відповідні ефекти інсулінорезистентності, глюкотоксичності або ліпотоксичності.

У людей фенотипи діабетичної кардіоміопатії та ті, що спостерігаються при вродженій ліподистрофії Берардінеллі-Сейпа (BSCL), пов’язані з мутаціями гена BSCL2, який кодує сеїпін, білок, який бере участь у генезі крапель ліпідів. Тому ми дослідили серцевий фенотип унікальної мишиної моделі ліподистрофічного діабету у мишей SKO, ген Bscl2 яких був анульований [25].

Вроджена ліподистрофія Берардінеллі-Сейпа - це аутосомно-рецесивний синдром, який представляє найважчу форму генералізованої ліподистрофії з майже повною відсутністю жирової тканини від народження, пов’язаною з резистентністю до інсуліну, а потім швидко - з ліпоатрофічним діабетом. У пацієнтів з цим синдромом спостерігається гіпертрофія м’язів, органомегалія, зокрема, гіпертрофія серця, пов’язана зі збільшенням швидкості росту. Визначено дві основні форми синдрому: BSCL1 та BSCL2. Генетичне походження BSCL2 було визначено в 2001 р. Магре та співавт. [26] у локусі 11q13 (BSCL2), який кодує сейпін, функція якого залишається невідомою, хоча є дані про його роль у адипогенезі та утворенні крапель ліпідів [27, 28]. Генетична причина BSCL1 була виявлена пізніше. Це пов’язано з мутаціями гена AGPAT2 (1-ацилгліцерол-3-фосфат О-ацилтрансферази 2), що кодує фермент, необхідний для синтезу тригліцеридів [29].

Обстежено фенотип серця у 44 хворих із вродженою ліподистрофією (включаючи 10 BSCL2) [30]. Спостерігалась гіпертрофія ЛШ різного ступеня тяжкості, пов’язана з аномаліями електрокардіографії (ЕКГ), такими як негативні зубці Т або подовжений інтервал QT. У цьому дослідженні та, як було описано раніше [31], пацієнти з BSCL2 мали вищу поширеність кардіоміопатії. Ці електрокардіографічні та ультразвукові відхилення, описані у цих ліподистрофічних пацієнтів, були ідентичними тим, які виявлені при кардіоміопатії, асоційованій з T2DM.

Три незалежні групи, включаючи нашу власну, вивчали фенотип мишей з дефіцитом сеїпу (SKO) [32–34]. Миші SKO є сильно ліподистрофічними, стійкими до інсуліну та діабетиками. Вони виявляють метаболічну гнучкість, особливо при непереносимості голодування. Циркулюючі рівні адипонектину, сенсибілізуючого інсулін адипокіну та лептину, ключового адипокіну у контролі ситості [45, 46] (→) особливо низькі у мишей SKO.

(→) Див. Синтез С. Ніколаса та ін., Г. Марселіна та К. Клемента, м/с n ° 5, травень 2018 р., Сторінки 417 та 424

Паралельно досліджували аналіз серцевого енергетичного обміну мишей OKD. Що стосується ліпідного обміну, не вдалося продемонструвати жодної різниці щодо стеатозу міокарда, інтерналізації ФА, накопичення тригліцеридів або токсичних видів ліпідів (кераміди або діацил гліцерин) у порівнянні з контрольними мишами. Отже, кардіоміопатія у мишей SKO, схоже, не пов’язана з механізмом ліпотоксичності. Тому цю мишачу модель не можна використовувати як модель серцевого стеатозу.

Що стосується серцевого метаболізму вуглеводів у мишей, спостерігалася серцева резистентність до інсуліну, що супроводжується підвищеним поглинанням глюкози серцем, вимірювана за допомогою комп’ютерної томографії з емісією позитрону 18-фтордезоксиглюкозою (TEP-18FDG). Споживання кисню, оцінене за допомогою 11С-ацетатного ПЕТ, також зменшується, що свідчить про дисфункцію мітохондрій. Отже, глюкотоксичність відіграє ключову роль у розвитку кардіоміопатії у мишей SKO. Тому досліджено сигнальні шляхи, задіяні в цьому механізмі серцевої глюкотоксичності (Рисунок 2А).