Важкі гени ожиріння - спектр науки
Ожиріння: вагомі гени
Товсті люди неконтрольовані, недисципліновані і ледачі - це загальні забобони щодо повних людей. Товстість не тільки часто виявляється перешкодою при пошуку партнера та роботи, деякі вчителі також вважають повнотілих дітей неповноцінними, і взагалі, дітей з надмірною вагою звинувачують у їх повноті. Поклавши руку на серце, ви ніколи не думали, що ваш кремезний сусід повинен їздити за покупками на велосипеді, а не завжди сідати в машину?
Але це не так просто. Оскільки навіть якщо харчові звички та фізична активність впливають на вагу нашого тіла, ці фактори - це далеко не все. Чи товсті ми чи худі, це певною мірою для нас природно, як показали численні дослідження. Відповідно, наш генетичний склад також впливає, серед іншого, на те, наскільки добре кожен з нас всмоктує та метаболізує поживні речовини з кишечника. Альберт Стункард з Університету Пенсільванії у Філадельфії подав перші науково обгрунтовані докази цього в 1986 році. Психіатр оцінив файли усиновлених дітей Данії, яким на момент опитування було близько 20 років. Широкий збір медичних даних містив не тільки точну інформацію про зріст і вагу усиновлених, а й їхніх батьків, що народились, і пари, з якими вони виросли. Факти говорять самі за себе: народжені батьки худорлявих підлітків були значно стрункішими, ніж у нормальних людей або навіть людей із надмірною вагою. Однак зв’язок із фігурою непов’язаних усиновителів встановити не вдалося.
Через чотири роки американський психіатр спостерігав щось подібне у однояйцевих близнюків. Пари були надзвичайно схожими за вагою - навіть якщо вони були розлучені незабаром після народження. Тому наш геном має набагато сильніший вплив на повноту тіла, ніж навколишнє середовище. Сьогодні вчені припускають, що гени становлять від 50 до 70 відсотків різниці у вазі тіла. Здається, вони навіть визначають, як жир розподіляється в нашому тілі, чи ми схильні бункерувати його на животі чи розширювати на стегнах, сідницях і стегнах.
Але де наша ДНК приховує спадщину? Чи є, можливо, навіть один ген, який створює зайві кілограми? Насправді в 1994 році вчені виявили такий генетичний фактор - у надзвичайно масивних гризунів. Випадково дослідники натрапили на лабораторну мишу ще на початку 1950-х років, яка відповідала назві "машина для їжі" і, отже, була дуже товстою. Мутант, який був спеціально виведений далі, також страждав від поганого рівня ліпідів у крові і був схильний до діабету раннього віку - дуже схожий на людей із зайвою вагою.
Американський генетик Джеффрі Фрідман та його команда з університету Рокфеллера в Нью-Йорку виявили генну мутацію у цих гризунів у середині 90-х років. Він кодував модифікований посібник з побудови гормону, який дослідники назвали лептином - що походить від грецького слова leptos для "худий". Виявилося, гормон відповідає за почуття ситості і таким чином регулює споживання їжі. Якщо його немає, тварини постійно переїдають.
Команда Фрідмана також виявила лептин в організмі людини. Як і у випадку з гризунами, його втрата призводить до величезної кількості в наших видах. Наприклад, з двома пакистанськими дітьми, чия кров виявилася повністю вільною від лептину через генетичну мутацію. Обоє постійно були голодні; хлопчик у віці трьох років уже важив 42 кілограми, його восьмирічний двоюрідний брат - 94.
Наскільки важливий гормон для нормальної харчової поведінки, було показано, коли лікарі вводили дітям генно-інженерний лептин. За короткий час вони обоє задовольнились різко зменшеною кількістю їжі та втратили значну вагу - не голодуючи. Пухкі миші також дуже схудли після введення лептину. Ейфорія щодо передбачуваного дієтичного чудо-препарату спочатку була великою, але розчарування слідувало на ногах: для більшості людей з ожирінням лептин, призначений для терапевтичних цілей, є в основному неефективним. Його дар допомагає лише людям, організм яких не може виробляти сам гормон. Такі мутації гена лептину надзвичайно рідкісні: вчені виявили лише близько двох десятків людей у всьому світі, у яких вироблення гормону повністю паралізовано.
Але є й інші важливі гени - перш за все генетичний склад рецептора меланокортину-4, або коротше MC4R. Цей білок, серед іншого, міститься в гіпоталамусі, де він допомагає передавати сигнал насичення - і тим самим заважає нам неконтрольовано наповнюватися. Люди, які втрачають цей контроль, мають більше апетиту і мають надлишкову вагу. Мутації в гені MC4R набагато частіше, ніж мутації у факторі успадкування лептину. Йоганнес Гебебранд (Співавтор цієї статті, d. Червоний.) та його робочою групою в університетах Марбурга та Ессена досліджували ДНК дітей та підлітків із ожирінням на предмет змін у гені MC4R. Виявилося, що він мутував у двох відсотків обстежених. У зразках з інших країн частка становила до шести відсотків.
Навіть більше: майже в одному відсотку всіх людей із серйозною надмірною вагою в Німеччині генна мутація знаходиться в дуже конкретному місці. Статистично такі помилки становлять близько 13 зайвих кілограмів порівняно із середнім показником для чоловіків у зрілому віці, жінки навіть несуть 28 кілограмів додаткового баласту.
Однак не всі зміни в гені MC4R мають такий великий вплив. В інших варіантах він становить лише один-два кілограми. Змінена послідовність генів за межами так званої області кодування, яка містить фактичні вказівки щодо побудови рецептора, демонструє ефект порядку декількох сотень грамів. Поміняється місцями лише одна пара основ в ланцюзі ДНК, що не так вже й рідко. Такі SNP вважаються варіантами геному, але в окремих випадках вони, безумовно, впливають на їх носія - наприклад, на їх вагу. Що стосується гена MC4R, робоча група Гебебранда навіть виявила варіант у 2004 році, який забезпечує, що близько чотирьох відсотків населення в середньому на півтора фунтів легше інших людей. Зміни цього гена можуть призвести до надмірного або зниження апетиту - залежно від того, порушена чи покращена функція рецептора.
Генів відгодівлі немає
Ось найпізніше це стає зрозумілим: пошук одного гена відгодівлі, який ми можемо звинуватити в своїх зайвих кілограмах, простоює. У переважній більшості випадків ключ до ваги, безумовно, не полягає в мутації певного генетичного фактора. Швидше, велика кількість індивідуальних відхилень у геномі, як правило, має формувати нашу фігуру. Фахівці говорять про полігенний ефект.
Підбадьорені цим розумінням, ми та інші дослідники по всьому світу почали шукати відповідні СНП. На сьогоднішній день визначено 32 регіони в геномі, в яких генні варіанти впливають на нашу вагу - лише з цих розділів було виявлено в 2010 році. Міжнародний дослідницький проект поставив перед собою завдання проаналізувати та проаналізувати геном майже 125 000 людей перевірити висновки щодо якомога більшої кількості предметів. Експерти вважають, що існує принаймні 100 генів, які різними способами формують вигини нашого тіла. Однак для того, щоб їх ідентифікувати, нам потрібні ще більші номери справ.
Видатним представником є так званий ген FTO (від англ. Fat Mass and Obesity Associated), який випадково викликав неабиякий ажіотаж у 2007 році. Вчені на чолі з Тімоті Фрейлінгом з півостровної медичної школи в Ексетері (Великобританія) насправді шукали генні варіанти, які відповідають за ризик розвитку діабету у дорослих. На хромосомі № 16 - у тому самому гені, який згодом був названий FTO - вони виявили кілька варіантів, які були набагато частіше у людей з діабетом, ніж у здорових людей. Після детального дослідження виявилося, що ці генетичні різновиди лише опосередковано викликають діабет у дорослих: швидше, вони безпосередньо збільшують ризик ожиріння; Люди з надмірною вагою схильні до діабету.
Завдяки варіаціям лише FTO, маса тіла може зрости до 1,4 кілограма; Якщо у вас є відповідна версія в обох генах, ефект навіть складає майже три кілограми. Крім того, варіанти відгодівлі досить поширені: кожен шостий європейцець успадковує їх від обох батьків - і, отже, на 70 відсотків вищий ризик ожиріння. Навіть кожен другий з нас має один із цих генних варіантів і живе з 30-відсотковим збільшенням ризику потовщення. Ефект вагомого сорту FTO можна помітити у дітей вже у віці семи років.
Звичайно, лише три зайві кілограми не дають товсті; максимум вони змушують модні джинси тонкого крою щипати. І які різкі наслідки мають мати генетичні версії, які збільшують вагу всього на кілька кілограмів або навіть на кілька сотень грамів? Але не слід недооцінювати суму індивідуальних ефектів: як прискіпливий бухгалтер, наше тіло, здається, складає всі позитивні та негативні наслідки свого генетичного складу - і, отже, йдеться про індивідуальну цільову вагу.
Експеримент 2007 року показав, як саме тіло дотримується свого "цільового значення". Лікар Фредерік Нистрем та його команда зі Швеційного університету Лінчепінг попросили 18 добровольців - шість жінок та дванадцять чоловіків - переїдати в наукових цілях . Вони повинні споживати близько 6000 кілокалорій на день, половина з них - шкідлива їжа, і займатися якомога менше. Дивовижно було те, як по-різному реагували випробувані на жирову дієту: один чоловік набирав вагу настільки швидко, що йому довелося припинити експеримент буквально за два тижні. За цей короткий час він наклав 15 кілограмів - максимальну межу, яку допускали в експериментах з етичних міркувань.
Однак більшість випробовуваних, особливо ті, хто мав нормальну вагу або навіть був худорлявий до початку експерименту, не набирали вагу приблизно так швидко - і після закінчення експерименту також швидко худнули знову, не докладаючи зусиль. Насправді їх метаболізм, здавалося, працював на повній швидкості під час жиру: обстежувані потіли більше, ніж зазвичай, а їхні тіла виробляли більше тепла.
Дієти знають так званий ефект йо-йо. Той, хто за короткий проміжок часу сильно втрачає вагу, зазвичай швидко швидко набирає вагу. Одна з можливих причин: якщо ви схуднете, кажучи фізіологічно, ви не досягнете тіла людини з нормальною вагою. Дослідження показали, що після значного зниження ваги метаболізм парадоксально більше схожий на такий, як у худорлявої, голодуючої людини - організм жадає кожної калорії і відповідно швидко починається знову.
Невідомий генний резервуар
Багато варіантів генів, які впливають на вагу особини, ймовірно, ще не відомі. Поки що, незважаючи на масштабне дослідження, в якому було проведено 250 000 досліджуваних, можна пояснити лише від одного до двох відсотків дисперсії індексу маси тіла (ІМТ). Якщо вага тіла становить лише 50 відсотків генетично, значна кількість відповідних спадкових факторів все ще чекає свого виявлення.
Але, як ми вже знаємо з інших складних захворювань, таких як рак, виявити такі фактори важко. Ймовірно, існує ряд генних версій, які мають ефект лише у тому випадку, якщо певний варіант присутній у другому гені. Це називається ефектом неадитивної дії. Однак поки що дослідникам ожиріння не відомо про такі взаємодії.
Навіть маючи механізми, що лежать в основі ефектів нещодавно відкритих варіантів, дослідники все ще знаходяться в темряві. І: чим більше генів впливає на загальний процес, тим складніше стає справа - тим більше, що взаємодія генів є частиною складної мережі.
Приклад лептину, згаданий на початку, показує, наскільки він складний. Очевидно, гормон не обов'язково стримує апетит і, отже, споживання їжі - кров людей, що страждають ожирінням, часто навіть має підвищену кількість лептину. Загалом, чим вищий рівень лептину, тим більша жирова маса відповідної людини.
Високий рівень лептину у людей із зайвою вагою вже може бути спробою організму зменшити споживання енергії. Це може пояснити, чому подальший прийом гормону не призводить до сподіваного зменшення споживання їжі. Спроби фармацевтичних компаній лікувати ожиріння шляхом введення лептину в основному зазнали невдачі. Клітинні системи, які отримують свої сигнали від рецептора лептину, можуть також не реагувати належним чином у людей із зайвою вагою. Тоді зацікавлені особи були б квазілептиностійкими.
Коли метаболізм знижується
Але, можливо, за цим стоїть і третій механізм: сьогодні вчені припускають, що лептин не тільки контролює почуття голоду. Основне його завдання, мабуть, адаптувати організм до голоду. Падіння рівня лептину - наприклад, як частина успішної дієти, при якій зменшується жирова маса - забезпечує уповільнення метаболізму, коли організм отримує менше їжі.
Це також підходить для того, що анорексія серед усіх людей часто привертає увагу надзвичайно низьким рівнем лептину. У постраждалих майже немає жирової маси, і їх організм підготовлений до голоду. Насправді, відсутність лептину у жінок з надзвичайною вагою перешкоджає менструації. Можна припустити, що низький рівень гормону голоду змушує пацієнта бурчати в животі. Однак переважні процеси в центральній нервовій системі, очевидно, гарантують, що цей сигнал більше не виконує свого призначення. У багатьох пацієнтів з нервовою анорексією також спостерігається підвищена, іноді майже компульсивна потреба в русі.
Можливо, це форма гіперактивності, спричиненої голодом, про яку також знають інші нужденні люди: Є повідомлення про військовополонених, що голод спочатку спонукав їх до дивовижної діяльності - можливо, реакції організму на пошук їжі і, таким чином, на виживання для резервного копіювання.
Чи спричинена ця гіперактивність також низьким рівнем лептину? Щоб перевірити це, команда Гебебранда зменшила споживання молодими щурами їжі до 60 відсотків норми споживання калорій для їх віку. Потім ми вводили голодним гризунам або лептин, або простий сольовий розчин за допомогою міні-насоса, імплантованого під шкіру на тиждень. Хоча тварини, які отримували лептин, поводились непомітно, а ті, хто входив до групи солі, набагато більше їздили на велосипедах, ніж добре харчувалися. Насправді, швидкість їх руху зросла приблизно на 350 відсотків.
Подальші дослідження на пацієнтах з анорексією показали, що чим нижче рівень лептину в них, тим більш неспокійними були жінки. Тому ми можемо припустити, що сильний неспокій багатьох постраждалих принаймні частково зумовлений низьким рівнем лептину. Остаточне підтвердження ще очікується.
З огляду на численні, частково досі невідомі фактори, що моделюють наш показник, перспективи терапії для людей із зайвою вагою в даний час досить похмурі. Гіпотеза фізичного цільового значення пояснює, чому звичайні дієти зазвичай працюють погано - принаймні не в довгостроковій перспективі. Мало кому вдається настільки радикально змінити свої харчові звички, що вабить довгостроковий успіх. Ми також далекі від ефективного лікування наркотиками для людей із ожирінням; єдиний лікарський засіб, дозволений у Німеччині, - діюча речовина орлістат - лише зменшує вагу в середньому на два-три кілограми.
Здається, тим важливішим є протидія стигматизації тих, кого це стосується. Якщо ми усвідомлюємо, що товсті люди не обов’язково винні у своїй вазі, це має значно полегшити їхнє життя.