Видання 12011 розподіл жиру st; вчора, сьогодні і завтра

Причина перерозподілу жиру у людей, інфікованих ВІЛ, незрозуміла. Можна підозрювати багатофакторний процес, в якому беруть участь власні фактори пацієнта, сама ВІЛ-інфекція та ліки від ВІЛ. В принципі, синдром може виникати при будь-яких комбінаціях препаратів. У минулому втрата жиру спостерігалася, зокрема, за допомогою аналогів тимідину. Ось чому ці препарати сьогодні застосовуються рідко. Лікування важке. Зміна ліків не скасовує фізичних змін. Такі ліки, як сенсибілізатори інсуліну, редуктори жиру, гормон росту тощо, досі також не мали грізного успіху. Пластична хірургія є ефективною, але дорогою.

Георг Беренс, Ганновер

Рис. 1 Ліпоатрофія. Значна втрата жиру в області щік. www.aids-images.ch

Рис. 2 Ліпоатрофія. Звуження підшкірного жиру на стегні. Вени стирчать. www.aids-images.ch

Частота, діагностика та причини

Порушення розподілу жиру належать до «синдрому ліподистрофії». На додаток до виснаження або накопичення жиру, цей синдром також включає метаболічні зміни, а саме порушення обміну жиру та цукру. Термін утвердився, хоча на сьогоднішній день не існує ні єдиного визначення, ні підтвердженої класифікації. Навіть визначення, запропоноване Ендрю Карром, Сідней, яке включає вік, стать, тривалість ВІЛ-інфекції, співвідношення талії та стегна, аніонний розрив, ЛПВЩ, співвідношення жиру в стовбурі та кінцівці та коефіцієнт внутрішньо- та позачеревного жиру. не застосовувати. Ця обставина надзвичайно ускладнює клінічну діагностику та наукові дослідження.

частота

Поширеність порушень розподілу жиру в літературі наводиться як 75%, причому ці показники походять із старих досліджень до 2005 року. Терапія, рекомендована сьогодні для раніше нелікованих пацієнтів, очевидно, призводить до цих розладів набагато рідше, а частота клінічно очевидних порушень розподілу жиру через два роки терапії становить близько 5%. Зміни в іміджі тіла в принципі можуть відбуватися майже при всіх поєднаннях препаратів. Ризик перерозподілу жиру зростає із часом терапії, віком та ступенем імунної недостатності, і, отже, залишається актуальним для тривалого лікування, незважаючи на сучасну терапію. Діти можуть постраждати, як і дорослі.

Поширеність інсулінорезистентності та розладів толерантності до глюкози, які також належать до синдрому ліподистрофії, становить у літературі від 20 до 50%, залежно від комбінацій терапії, і найвища у пацієнтів із центральним накопиченням жиру та терапією інгібіторами протеази.

Клінічна картина

При ліпоатрофії спостерігається більш-менш виражена втрата підшкірно-жирової клітковини. В першу чергу страждають обличчя (периорбітальне, щічне, скроневе), сідниці та руки та ноги (рис. 1 та 2). Сьогодні менш помітна втрата підшкірного жиру може відбуватися окремо або разом з ліпогіпертрофією. Скупчення жиру в основному спостерігається в області живота (вісцеральної жирової тканини). З часом м’язи і печінка стають жировими. Жирові прокладки в дорзоцервікальній ділянці (так звана «бичача шия» або «горб буйволів») або на шлунку рідкісні (рис. 3 і 4).

Рис. 3 Ліпогіпертрофія. Бичача шия і накопичення вісцерального жиру. Р. Паулі

Рис. 4 Розрізи МРТ на обличчі, шиї, животі та стегнах. Жирова тканина показана тут світло-сірим кольором. Зліва - зображення пацієнта із зображенням змішаної ліподистрофії (з ліпоатрофією та одночасним накопиченням жиру). Права сторона показує пацієнта без ознак ліподистрофії. М.Бікель

Діагностика

Встановлення клінічного діагнозу з порушенням розподілу жиру не є складним для досвідченого лікаря з ВІЛ у разі виражених розладів. Однак у випадку ранніх/легких форм діагностика є складною, тим більше, що немає чітких критеріїв, і процес відбувається поступово. Раннім клінічним ознакою ліпоатрофії може бути випинання вен на руках і ногах та зменшення жиру на щоках. Однак слід зазначити, що як люди без ВІЛ-інфекції, так і неліковані ВІЛ-інфіковані можуть мати мало підшкірного жиру. Форма тіла також змінюється протягом життя, і лінія талії часто збільшується з роками. Більш прості - але також менш точні - антропометричні методи, такі як вимірювання окружності талії або відношення талії до стегон. Вимірювання товщини шкірних складок є простим і не має побічних ефектів, але це повинно проводитись особою, яка має досвід роботи з цією технікою. Вимірювання складу тіла за допомогою аналізу біоімпедансу не підходить для діагностики порушень розподілу жиру.

У клінічних дослідженнях регіональний вміст жиру визначають за допомогою DEXA ("подвійна рентгенівська абсорбціометрія"), КТ, МРТ або сонографії. За допомогою цих методів зміни розподілу жиру порівняно з контрольними групами можна виміряти до того, як вони стануть клінічно явними. Методи візуалізації варіюються від сагітального сканування живота або кінцівок до складних тривимірних реконструкцій. Всі ці методи рідко використовуються навіть у наукових дослідженнях і дозволяють лише об'єктивно порівняти зміни у двох різних групах. Ці методи не є економічно вигідними для окремих пацієнтів і через сильні міжіндивідуальні коливання не мають значення щодо “нормального” розподілу периферичної та центральної жирової тканини.

Фізичні зміни часто супроводжуються складними порушеннями обміну речовин. Сюди входять периферична та печінкова інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, високий вміст вільних жирних кислот та низький рівень холестерину ЛПВЩ. Ці зміни не рідко важче піддаються лікуванню, ніж у серонегативних пацієнтів, і нерідкі випадки, коли метаболічні явища передують клінічному прояву перерозподілу жиру.

Серцево-судинний ризик

Рис. 5 Фактори ризику розвитку атеросклерозу при ВІЛ-інфекції.

Рис. 6 ACTG 5142. Частота ліпоатрофії через 96 тижнів за різних режимів. Втрата жиру відбувається значно частіше з аналогами тимідину, ніж із тенофовіром.

Пізніші дослідження вказують на збільшення серцево-судинного ризику від ВІЛ або АРТ. Перерозподіл жиру як такий навряд чи збільшує ризик інфаркту міокарда, але це, можливо, частина метаболічних процесів, яка може призвести до збільшення ризику, наприклад, через порушення ліпідного обміну (рис. 5). Синдром ліподистрофії із збільшенням жиру фізично та метаболічно дуже схожий на так званий "метаболічний синдром" (ожиріння тулуба, гіпертонія, інсулінорезистентність та гіперліпідемія), який також пов'язаний із підвищеним ризиком серцевих нападів.

Багато причин

Причини перерозподілу жиру невідомі. Генез, ймовірно, багатофакторний, тобто беруть участь ВІЛ-інфекція, антиретровірусне лікування, а також власні фактори пацієнта та системні або місцеві запальні процеси. Можна багато припустити, що ліпоатрофія та центральне ожиріння або їх поєднання є вираженням незалежних процесів розвитку. Обговорюються порушення диференціації адипоцитів, прозапальні цитокіни (TNF-α) та пошкодження мітохондрій клітин.

Ліпоатрофія та NRTI

Периферична, підшкірна втрата жиру спостерігалася при НІЗТ, особливо при аналогах тимідину (наприклад, ставудин, зидовудин) (рис. 6). Навпаки, збільшення рівня жиру в животі досить рідко зустрічається при НІЗТ. Порушення енергетичного обміну мітохондрій, спричинене НІЗТ, також відомими як препарати D, обговорюється як причина ліпатрофії. Фермент полімераза-γ відповідає за реплікацію мітохондріальної ДНК (mtDNA). Цей фермент подібний до зворотної транскриптази і інгібується NRTI. Це призводить до виснаження мтДНК, включення в мтДНК з передчасним припиненням ланцюга, порушенням мітохондріальних ферментів, роз'єднанням окисного фосфорилювання та індукцією апоптозу. Це може призвести до звуження підшкірної жирової клітковини, а також до інших описаних побічних ефектів НІЗТ, таких як міопатія, гіперлактатемія, мікровезикулярний стеатоз, стеатогепатит з лактоацидозом. Можливо, також задіяні додаткові або альтернативні механізми, такі як порушення генної регуляції мітохондрій та адипоцитів.

Накопичення жиру та АРТ

На відміну від ліпоатрофії, немає чіткої кореляції між ліпогіпертрофією та деякими антиретровірусними препаратами/класами наркотиків. Коли вперше було описано перерозподіл жиру, комбінації аналогів тимідину та інгібіторів протеази були найбільш широко використовуваною схемою. Однак останні дослідження показують, що інгібітори протеази призводять до порушень метаболізму жиру та цукру частіше, ніж інші класи речовин, але не обов'язково до накопичення жиру.

Професор Георг Беренс, клініка імунології та ревматології, медична школа Ганновера, Карл-Нойберг-Штрассе 1, 30625 Ганновер, електронна пошта: [email protected]

Маркус Бікель, Франкфурт

Загальні заходи

Навряд чи проводиться дослідження загальних заходів щодо запобігання або поліпшення порушень розподілу жиру. Менші дослідження та мета-аналіз свідчать, однак, що зменшення ваги за допомогою дієти в поєднанні із регулярними видами спорту на витривалість призводить до поліпшення обізнаності в організмі, а також накопичення жиру в животі. У цих дослідженнях неможливо продемонструвати відповідного покращення ліпоатрофії. Це навряд чи дивно, і рекомендації, отримані з цього, практично не відрізняються від загальних рекомендацій щодо профілактики ожиріння. Рекомендація полягає в тому, щоб займатися спортом на витривалість щонайменше 3 рази на тиждень принаймні 45 хвилин (в ідеалі - командним видом спорту, оскільки мотивація тут вища) і харчуватися з низьким вмістом вуглеводів, багатою клітковиною та різноманітною дієтою. Але наскільки проста ця рекомендація, її важко реалізувати (особливо для працюючих людей) насправді.

Спеціальні заходи

Рис. 7 Зображення поперечного перерізу МРТ живота на рівні пупка. Жирова тканина показана світло-сірим кольором. На лівому малюнку зображена картина загального ожиріння із сильним збільшенням підшкірної жирової клітковини (SAT) з одночасно малопомітною внутрішньочеревною жировою тканиною (VAT). Малюнок праворуч показує прямо протилежне, а саме виражене зниження рівня САТ із надмірним ПДВ, що відповідає повній картині змішаної ліподистрофії (з ліпоатрофією та одночасним накопиченням жиру). М.Бікель

Рис. 8 Порівняння впливу зменшення дози ставудину на мтДНК у жировій тканині. Після зменшення дози спостерігається значне збільшення mtDNA через 48 тижнів. McComsey GA та ін. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1290-1296

Рис. 9 Корекція ліпоатрофії за допомогою філерів на обличчі. До і після. www.aids-images.ch

Уникнення аналогів тимідину призвело до значного зменшення поширеності ліпоатрофії. У всіх рекомендаціях щодо початкової терапії ВІЛ аналоги тимідину більше не є вибором. У багатьох дослідженнях у пацієнтів з уже існуючою ліпоатрофією на терапії, що містить аналог тимідину, після заміни цих речовин іншими N (t) ІРТ (наприклад, тенофовіром або абакавіром) або навіть при терапії ВІЛ без НІЗТ спостерігалося збільшення периферична жирова маса. Слід зазначити, що попередня тривалість терапії аналогами тимідину відіграє важливу роль. Чим довший період прийому аналогів тимідину і чим сильніше виражена ліпоатрофія, тим менший приріст жиру на кінцівках. У кількох дослідженнях збільшення жирової тканини на руках і ногах відбувалося лише через 48 тижнів і більше, а іноді тривало протягом трьох років після переходу (рис. 7). Ці результати добре узгоджуються з гіпотезою про пошкодження мітохондріальних тканин периферичної жирової тканини і вважаються підтвердженими.

Однак деякі пацієнти не можуть бути замінені, наприклад, через відому резистентність до наркотиків або високе вірусне навантаження в центральній нервовій системі. У таких окремих випадках після ретельного зважування переваг та недоліків дозу (особливо ставудин/d4T) можна зменшити, оскільки деякі невеликі (але не чітко значущі) дослідження показують, що це також призводить до зменшення ліпоатрофії банку (рис. 8). У піддослідженні SMART, найбільшого у світі дослідження терапевтичної стратегії, спостерігалося збільшення периферичної жирової тканини після одного року повного припинення терапії ВІЛ. Однак припинення лікування було пов'язано з більш високим рівнем смертності в SMART, тому дослідження було припинено достроково. Тому припинення терапії, безумовно, не є хорошим варіантом, особливо не в довгостроковій перспективі. Також не можна рекомендувати відкладати початок терапії ВІЛ. У кількох когортних аналізах погана імунна ситуація з низьким вмістом клітин CD4 збільшувала ризик периферичної втрати жиру.

Спроби терапії добавками або препаратами, наприклад, антиоксидантами, уридином, сенсибілізаторами інсуліну та знижувачами жиру в крові, не могли показати жодного новаторського ефекту, тому їх не можна рекомендувати загалом.

Косметичні втручання, особливо імплантація жиру для ліпоатрофії в області обличчя, мали хороші довгострокові результати в ряді дуже невеликих досліджень. Ін’єкція з різними пломбувальними матеріалами, можливо, також можлива для короткочасної косметичної корекції, і, порівняно з імплантацією жиру, набагато дешевша та легша (рис. 9).