Використання метформіну в терапії стерильності при синдромі полікістозних яєчників - PDF
Клініка гінекології та акушерства університетської лікарні Ульма Директор: професор д-р мед. Р. Крейенберг Секція гінекологічної ендокринології та репродуктивної медицини Керівник: професор д-р мед. Дж. Вайс Застосування метформіну в терапії стерильності при синдромі полікістозу яєчників Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медицини на медичному факультеті Ульмського університету Зіад Атассі Гамбург 2007
Виконуючий обов'язки декана: проф. Клаус Майкл Дебатін 1. Доповідач: пані проф. К. Брукер 2-й доповідач: проф. Д-р День доктора філософії Х. Шрайбера: 19 червня 2008 р
Моїм дорогим батькам і моїй дорогій дружині
Зміст Розділ Позначення Сторінка Зміст Скорочення . I III 1 Вступ 1 1.1 Визначення та значення стерильності . 1 1.2 Терапія стерильності гонадотропінами . 1 1.3 Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ). 2 1.4 Питання та цілі роботи 7 2 Пацієнти та методи 9 2.1 Пацієнти 9 2.2 Хід дослідження. 11 2.3 Збір даних . 15 2.4 Застосування етики . 16 2.5 Статистичний аналіз. 16 3 результати. 18 3,1 доза recfsh . 18 3,2 Тривалість стимуляції . 20 3,3 Вимірювання тіла та кров'яний тиск. 21 3.4 Ендокринологічні дослідження 33 3.5 Ліпопротеїни сироватки, ліпіди та холестерин . 48 3.6 Глюкоза 57 3.7 Інсулінорезистентність. 59 4 Обговорення 62 4.1 Синдром PCO та роль інсуліну. 62 4.2 Інсуліно-опосередкована гіперандрогенемія. 62 І.
4.3 Метформін у терапії стерильності при синдромі полікістозу яєчників - можливі питання: 4.4 Застосування метформіну у лікуванні синдрому полікістозних яєчників - попередні результати 4.5 Оцінка власних результатів - Посилання на літературу . 63 64 68 4.6 Метформін під час вагітності 70 4.7 Висновки та перспективи 70 5 Резюме. 74 6 Література. 75 II
Скорочення ІМТ DHEAS DBP FSH HDL LDL hmg HOMA IGF IU IVF LH NNR PCO PCOS SBP SHBG VNTR n GnRH recfsh FIA AUC T/H ECLIA RIA IGF ADH IUI Bodymassindex Dihydroepiandrosterone-lipopopropel-Lipopo-Lipopo-Dipo-Dipodrop-Lipo-Lipo-Lipopo-Dipo-Dipo-Lipopo-Dipo-Dipo-Dipo-Dipo-Diesel-Lipo-Lipo-Dipo-Li Модель гомеостазу гонаостазу Оцінка інсуліну як фактор росту Міжнародні одиниці Запліднення in vitro Лютеїнізуючий гормон Кора надниркових залоз Полікістоз Яєчники Синдром полікістозних яєчників Систолічний артеріальний тиск Статевий гормон, що зв’язує змінну кількість тандемів Кількість вивільнюючих гонадотропін гормонів рекомбінантний ЕНГ Імуноаналіз Радіоімуноаналіз Інсуліноподібний фактор росту Антидіуретичний гормон Внутрішньоматкова інсемінація III
Поки рівень ЛГ підвищений, рівень ФСГ залишається незмінним або навіть знижується. Згідно з Єном, ненормальне співвідношення ЛГ/ФСГ призводить до дефекту зрілості фолікула та до стромальної гіперплазії з максимальним виявленням гіперандрогенемії та ановуляції. Результатом є постійне вироблення естрогену через периферичну конверсію з андростендіону, який надходить із яєчників та надниркових залоз. Підвищений рівень естрогену в сироватці зазвичай вказує на екстрагландулярне походження естрогену у жінок із синдромом полікістозних яєчників (10). Це перевиробництво естрогену підвищує чутливість гіпофіза до GnRH і спричинює зниження рівня FSH. За словами Єна, це закриває порочне коло синдрому СПК (75). На рисунку 1 показано цей складний процес розвитку синдрому PCO знову у вигляді діаграми. Інгібін вважається відповідальним за подальшу причину занадто низького рівня ФСГ (11), дослідження якого, однак, не було частиною дослідження. 4-й
Чутливість гіпофіза до ГнРГ ЛГ (частота секреції; амплітуда) ФСГ Підвищений рівень естрогену Периферична жирова тканина Андрогенні естрогени Яєчник Продукція андрогену ФСГ, пов'язана з ароматизацією Форекулярна атрезія, що викликається андрогеном Підвищений рівень андрогену надниркової залози Рис.1: Патофізіологія полікістозу: яєчників LH: лютеїнізуючий гормон, GnRH: гонадотропін, що вивільняє гормон) 5
Метою тут є з’ясувати, наскільки стимулююча терапія гонадотропінами може бути покращена попередньою обробкою або одночасним лікуванням метформіном. У цьому дослідженні досліджено вплив лікування метформіном на хід стимуляції при застосуванні рефшш та на гормональні та метаболічні показники у пацієнтів із стерильністю із синдромом полікістозу яєчників. Оскільки кількість учасників обмежена, це пілотне дослідження. 8-й
Таблиця 1: Профіль пацієнта на початку дослідження, загальний колектив (n) 16 Середній вік (у роках) 28,7 Середній вік менструального циклу 12,6 Попереднє лікування безпліддям 9 Попередні вагітності 3 Середній ІМТ 30,4 Кількість ІМТ> 27 7 Кількість гірсутизму 4 Кількість олігоменорей 9 Кількість аменореї 2 Кількість інших патологій циклу 4 Кількість загального тестостерону> 0,86 нг/мл 2 Кількість ГСГ 3,1 нг/мл 3 Гіперінсулінемія 0 Кількість сонографічно визначених полікістозів яєчників 16 (легенда: ІМТ = індекс маси тіла (кг/м2); Т = загальний тестостерон; ГСГ = Глобулін, що зв’язує статеві гормони) 2.2 Хід дослідження 2.2.1 Діагностика Перед початком дослідження, відібрані для дослідження пацієнти були детально проінформовані про мету та хід дослідження, а також про будь-які побічні ефекти метформіну. Загальні анамнестичні питання про менструальний цикл, попередні хвороби, операції та вагітність, а також питання про прийом ліків вже відповідали під час регулярних 10
Значення інсуліну вимірювали за допомогою імуноферментного аналізу (FIA). Для кожного значення проводили подвійне визначення, так що максимально допустима неточність 8 пг/мл вважалася ознакою того, що сталася овуляція. З визначенням рівня прогестерону також може бути діагностована недостатність жовтого тіла. У подальшій розмові були оцінені та задокументовані будь-які побічні ефекти метформіну та загальний стан. 12-й
2.2.5. Стимулююча терапія рекомбінантним ФСГ (recfsh) Якщо протягом 35 днів після прийому метформіну або плацебо не відбулася овуляція, на 35-му дні розпочали стимулюючу терапію рекомбінантним FSH (recfsh). Ця процедура також схематично показана на малюнку 2. Спочатку пацієнти отримували 75 міжнародних одиниць (МО) рефшш щодня. Через 14 днів, якщо стимуляція була невдалою, частоту збільшували на 75 МО на тиждень до овуляції. Потім IUI або запланований статевий акт відбувалися вчасно. Введення метформіну або плацебо продовжували незмінним під час стимулюючої терапії реффш. Якщо вагітність не привела, таку ж схему повторювали. Проведено максимум 3 цикли. Терапія метформіном не повинна перевищувати 6 місяців за умов дослідження. Метформін 3 х 500 мг/добу або плацебо Немає овуляції: Стимуляція починається з 75 МО рефш/день щодня, 0 35 макс. 6 місяців Рисунок 2: Схематичний хід дослідження (скорочено: МО = міжнародні одиниці; рефшш = рекомбінантний ФСГ). 14-е
Однак, на відміну від результатів дози recfsh, різниця між двома групами не була статистично значущою з точки зору тривалості стимуляції. Відповідне дослідження необхідної дози recfsh та тривалості стимуляції показало, що статистичні граничні площі та середні значення суттєво відрізнялись між лікарськими препаратами та контрольними групами. Пов’язані значення P з підтверджуючого аналізу для групи метформіну показали значення 0,05 для дози recfsh, але показує, що тут значення не має. (Таблиця 2) Таблиця 2. Описовий та підтверджуючий аналіз для кожної групи плацебо та метформіну Мін P25 Медіана P75 Макс. Середня Р рефшш (МО)