Вітамін А, далеко від очей ... близький до жиру, лікинауки

Ізабель Дюгейл * і Паскаль Ферре *

Інсерм, U872, Париж, F-75006, Франція
Дослідницький центр Кордельє, Університет П'єра та Марії Кюрі, Париж 6, UMR S872, Париж, F-75006, Франція
Паризький університет Декарта, UMR S 872, Париж, F-75006, Франція
Дослідницький центр Кордельє, команда 8, 15, вулиця Еколь де Медесин, 75006 Париж, Франція

Метаболізм вітаміну А

Вітамін А або ретинол - це жиророзчинна сполука, що забезпечується їжею, багато в молоці, яйцях, печінці та риб’ячому жирі. Деякі рослини, багаті на β-каротини (або провітамін А), також є джерелом, але для отримання вітаміну необхідний етап активації. Описано кілька та складні ролі вітаміну А у рості, диференціації та розмноженні клітин, але його «флагманський» (так би мовити!) Біологічний ефект полягає в сітківці. Вітамін А трансформується в сітківку. Сітківка з’єднується з білком, опсином, утворюючи родопсин, який міститься в клітинах фоторецепторів. Під впливом фотонів структура сітківки змінюється, і родопсин змінює свою конформацію, що індукує після ряду етапів нервовий сигнал сітківки. Дефіцит вітаміну А, поширений при недоїданні, є основною причиною сліпоти в найбідніших країнах.

Дієтичний вітамін А присутній у плазмі у зв’язку з білком, що зв’язує RBP4. У жировій тканині ретинол може зберігатися як складні ефіри в краплях ліпідів або метаболізуватися до двох сполук, які роблять різний вплив на експресію генів зберігання ліпідів. Ретинальдегід пригнічує диференціювання та зберігання адипоцитів, тоді як ретиноева кислота є транскрипційним активатором димеру PPAR-RXR. RBP4 виробляється жировими клітинами і поводиться як адипокін, який зменшує чутливість до інсуліну периферичних тканин, таких як печінка та м’язи. Внутрішньоадипоцитарний баланс між ретинальдегідом/ретиноевою кислотою визначається активністю ферментів окиснення ретинолу: алкогольдегідрогенази (adh) та ретинальдегіддегідрогенази 1 (raldh1). Потенційне зв’язування ретинальдегіду з RBP4 та його шкідливі наслідки на чутливість до інсуліну не задокументовані.

Гідрофобний ретинол циркулює у відділі крові, кон'югованому для транспортування білків, таких як білок, що зв’язує ретинол (RBP). На внутрішньоклітинному рівні ретинол перетворюється в ретинальдегід за допомогою спиртової дегідрогенази, а потім у ретиноеву кислоту за допомогою ретинальдегіддегідрогенази типу 1 (ральдх1) [1]. Різні ізомери ретиноевої кислоти (9-цис і все-переклад) може регулювати транскрипцію багатьох генів, оскільки вони є природними лігандами ядерних рецепторів сімейства RAR (рецептор ретиноевої кислоти) та RXR (рецептор ретиноїду Х). Ретинол зберігається в печінці, а також у ліпідній краплі адипоцита у формі складних ефірів.

Розвиток ретинальдегіду та жирової тканини

Стаття, опублікована в травні 2007 року в журналі Природна медицина [2] демонструє, що ретинальдегід справляє специфічні ефекти на розвиток жирової тканини та регуляцію вуглеводно-ліпідного гомеостазу, відмінні від ефектів ізомерів ретиноевої кислоти.

Автори спостерігали присутність високих концентрацій ретинальдегіду (від 100 нМ до 1 мкМ) в жировій тканині гризунів, а також диференціальну регуляцію під час процесу диференціації адипоцитів ферментів, що дозволяють синтезувати ретинальдегід (з ретинолу) та його катаболізм (до ретиноевої кислоти). Потім вони висунули гіпотезу про специфічну роль ретинальдегіду в диференціації адипоцитів і, отже, у розвитку жирової тканини. Навчання в пробірці на клітинних лініях справді показали інгібуючий ефект ретинальдегіду на диференціювання адипоцитів, незалежно від його перетворення в ретиноеву кислоту. Потім автори використовували модель миші, визнану недійсною для гена, що кодує тип 1 ретинальдегіддегідрогенази, яка інгібує катаболізм ретинальдегіду. Ці миші демонструють високі концентрації плазмового ретинальдегіду. В пробірці, мишачі ембріональні фібробласти raldh1 -/- демонструють знижену диференціацію адипоцитів, при цьому ретинальдегід діє частково, пригнічуючи транскрипційну активність димеру RXR-PPARγ, головного регулятора диференціації адипоцитів.

Збільшення ваги у мишей raldh1 -/- у відповідь на дієту з високим вмістом жиру, багату вітаміном А, значно зменшується порівняно з контролем через менший розвиток підшкірних та вісцеральних жирових відкладень. Розмір адипоцитів негативно корелює з концентрацією ретинальдегіду в тканинах. Миші raldh1 -/- не демонструють зменшення споживання їжі, але збільшення витрат енергії спостерігається у цих тварин.

Гомеостаз ретинальдегіду та вуглеводів-ліпідів

В даний час добре встановлено, що надмірний розвиток жирової тканини впливає на вуглеводно-ліпідний гомеостаз через вироблення адипокінів, які модулюють чутливість до інсуліну периферичних тканин [3]. Миші raldh1 -/- які стійкі до ожиріння, спричиненого дієтою з високим вмістом жирів, також не розвивають резистентність до інсуліну у відповідь на дієту з високим вмістом жирів і виробляють менше адипокінів. Ретинальгід конкретно відповідає за цей фенотип, оскільки його введення покращує толерантність до глюкози у мишей, стійких до інсуліну, що страждають ожирінням, тоді як ретинол або ретиноева кислота не впливає.

Висновки

Вся ця робота проливає світло на нові властивості сполук, що беруть участь в метаболізмі вітаміну А. З одного боку, ретинальдегід обмежує розвиток адипоцитів і сприяє розсіюванню енергії, принаймні у гризунів. З іншого боку, RBP4 виглядає як сигнал, що залежить від вживання глюкози і сильно пов'язаний з резистентністю до інсуліну. Хоча потенційні взаємозв'язки між ретинальдегідом та RBP4 ще не з'ясовані, ці нові результати можуть стати перспективним напрямком втручання для розробки терапевтичних стратегій проти метаболічних захворювань, таких як ожиріння та діабет 2 типу.

Список літератури

Молотков A, Дуестер Г. Генетичні докази того, що ретинальдегіддегідрогеназа Raldh1 (Aldh1a1) функціонує нижче від алкогольдегідрогенази Adh1 в метаболізмі ретинолу до ретиноевої кислоти. J Biol Chem 2003; 278: 36085–90. [Google Scholar]
Ziouzenkova O, Orasanu G, Sharlach M, et al. Ретинальдегід пригнічує адипогенез та ожиріння, спричинене дієтою. Nat Med 2007; 13: 695–702. [Google Scholar]
Трухільйо М.Є., Шерер ПЕ. Похідні від жирової тканини фактори: вплив на здоров’я та хвороби. Endocr Rev 2006; 27: 762–78. [Google Scholar]
Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, et al. Білок 4, що зв’язує ретинол у сироватці крові, сприяє стійкості до інсуліну при ожирінні та цукровому діабеті 2 типу. Природа 2005; 436: 356–62. [Google Scholar]

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.